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医師の自学自習のためのブログ

破傷風―Review

Tetanus

Seminar

Yen LM, Thwaites CL. Lancet 2019;393:1657

 

Introduction

  • 破傷風tetanusは芽胞形成性spore-formingの細菌のClostridium tetaniが産生する神経毒を原因とするvaccine-preventable diseaseである。C tetaniの芽胞は世界中の環境中に存在し、外傷、minor abrasions、新生児ではumbilical stumpを汚染する。芽胞は嫌気環境でvegetative bacteriaとなり、tetanus toxinを産生して破傷風を引き起こす。
  • すべての哺乳類が発症しうるが、ウマ、類人猿は肉食動物よりsusceptibleである。
  • low-income, middle-incomeな国々ではcommon。High-incomeな国ではrareだが重要。環境中に存在する菌であるため、目標はeradicationではなく、ワクチン接種の徹底によるeliminationである。

 

Epidemiology

  • low, middle-incomeな国ではサーベイランスが確立しておらず、正確なdisease burdenは不明だが、破傷風による死亡の79%はアジアとサブサハラのアフリカで発生しているというデータがある(2015年)。
  • 新生児破傷風neonatal tetanusの疫学データは、破傷風のデータの中ではaccurateである。2015年のデータでは新生児破傷風の死亡数は年間34019件と推計され、これは1980年代の年間80万件の死亡と比較すると相当減っている。母体破傷風maternal tetanusについて信頼できるデータは乏しいが、1993年の年間死亡は15000-30000であり減少傾向とされる。

※用語

・Maternal tetanus:妊娠中、または妊娠終了(出産・流早産・中絶)から6週以内の破傷風

・Neonatal tetanus, suspected:出生3日~28日目の全ての原因不明の死亡、もしくは破傷風であったとreportされるがinvestigateされていないもの

・Neonatal tetanus, confirmed:出生2日目までsuck、cryが正常であったのに、3-28日目に正常なsuckが不可能になった、もしくはstiff、spasmが出現したもの。

 

  • 新生児期以外の破傷風について十分な報告システムやデータを管理している国は少ないが、大規模なグローバルケースシリーズによれば、成人の破傷風も依然として重大な問題である。
  • Global Burden of Disease surveyによると、2015年に破傷風死亡は推計値56743件あり、うち19937件は新生児であった。WHOの発表では同じ年の新生児での死亡は34019件。
  • low, middle-income countriesでも徐々にICUが整備され、mortalityは低下しているかもしれない。

 

  • UKでは2010-2014年にかけて年間2-7件が報告されている。
  • フランスでは2000-2014年の間に70人の患者ICUに入院、中央値80歳、10人(14%)が死亡した。
  • 日本は報告数が多く、2010-2016年に計499人が報告された。中央値74歳、34人(7%)が死亡した。
  • 高齢者はリスクが高いが、これは時間とともにワクチンによる効果が低下する、もしくはワクチン導入前の世代であるためと考えられる。ヨーロッパ6ヶ国の調査で、65歳以上の25%で抗体価がsubprotectiveであった。
  • 注射薬剤使用者がハイリスクであることは100年以上前から知られている。皮下注、筋注は嫌気性菌感染の原因となる。2003-2004年のUKで、注射薬剤(おそらく汚染されたヘロイン)によるoutbreakがあり、24人の破傷風が発生し、2人が死亡した。北米ではlow-purity black tar heroinが現在でも問題となっている。
  • USの破傷風患者における糖尿病合併の割合は、1995-1997年には2%、2009-2015年には13%。糖尿病患者では注射手技があるからかもしれない。非糖尿病患者よりも抗体価が低くなりやすいことも知られている。
  • 自然災害では、住環境の変化・ワクチン不足・外傷増加などにより破傷風が増える。2004年の津波後にインドネシアアチェでは1ヶ月で106人、2005年のKashmir地震後1ヶ月で139人、2006年のインドネシア・Yogyakarta地震後1ヶ月で71人の破傷風が報告されている。一方、2010年のHaiti地震の際には迅速に破傷風プログラムが実施され、破傷風は14件のみに抑えられた。
  • 紛争も重要な因子で、2000-2014年のパレスチナでは紛争が激化するほど、ワクチン接種が不十分になったことが報告されている。2016年には世界で4000万人が紛争による避難を強いられており、破傷風を含むVPDコントロールに影を落としている。例えば、デンマークへの亡命を希望する小児で適切にワクチン接種されていたのは60%であった。一方オランダへの亡命希望をする成人では98%がprotectiveな破傷風抗体価を持っていたというデータがある。

 

Immunisation

  • 破傷風感染は十分な抗体を誘導しない。予防には適切なワクチン接種が必要である。
  • 胎児には母体由来のIgGが移行する。
  • 破傷風の免疫はELISAによるIgG抗体価によって測定され、protectiveな抗体濃度のカットオフは0.1-0.2 IU/mLである。ただし低抗体価ではcross-reactivityがみられ、ゴールドスタンダードはmiceにおけるin-vivo neutralization assayである。
  • 2回目の破傷風ワクチンで2-4週以内に90%の接種者が免疫を得るが、ふつうはshort-livedである。3回目によって接種者のほぼ全員が免疫を得、少なくとも5年は有効。
  • 破傷風トキソイドワクチンは、単独monovalent、diphtheriaまたはreduced diphtheria toxoid contentとの二種混合bivalent、diphtheriaとwhole cellまたはacellular pertussisとの三種混合(DPT)、またhepatitis B、Hib、polioとの混合ワクチンも存在する。
  • primary seriesとして3回のDPT(DPT3)を生後2、3、4ヶ月で打ち、さらに4-7歳と15歳に追加接種を行うのがWHOの推奨である(Expanded Programme on Immunization)。UKでは計5回の接種を推奨。US(Advisary Committee on Immunization Practices (ACIP))やヨーロッパの一部の国では、上記に加えて2歳での追加接種を推奨している。
  • ガイドライン(Public Health England、CDC、WHO)ではワクチン歴が不十分な人や、sustained tetanus-prone woundsのある人にはブースターを推奨している。CDCのガイドラインでは、ワクチン接種が不十分な人について、woundsがdirtyだったり、C tetaniの芽胞を含む可能性のある物質で汚染されていたりするときには、抗毒素antitoxinを打つことが推奨されている。UKのガイダンスではハイリスクのwounds(外科処置が遅れる、devitalized tissueが広範囲にわたる、soilやmanureによる汚染が高度)では全例でantitoxinを推奨している。
  • protective antibodiesを測定する迅速検査があり、ELISAと比較して感度80-100%、特異度70-100%と報告されている。問診によるtetanus-prone woundsの情報よりもcost-effectiveであったという報告がある。
  • neonatal tetanusは母体へのワクチンによって予防できる。ワクチン歴が不十分な妊婦に対して、tetanus toxoidを4週あけて接種することが推奨される。さらに長期予防のために、3回目を2回目の半年後、4回目を5年後、5回目を10年後に打つとよい。母体へのワクチンにより、84%の新生児が破傷風からprotectされると推計される。

 

Global initiatives

  • 1988年のデータでは破傷風によるneonatal deathsが1000出生あたり6.7と非常に高く、World Health Assemblyによるelimination initiativeが始められた。2018年3月時点で、59ヶ国中45ヶ国でelimination status(1000出生あたり1件未満)を達成している。プログラムは清潔な出産環境、サーベイランス、ワクチンの3本立て。
  • Expanded Programme on Immunizationは1974年に始まり、破傷風ジフテリア、百日咳、ポリオ、麻疹、結核について1990年にはすべての小児でavailableになった。初期のDTP3は指標として重要で、2017年には世界の85%のinfantsがDTP3を受けている。

 

Pathophysiology

  • C tetaniは様々な動物の便から同定される。ヒトの便から検出したという報告もあるがconflictingである。
  • C tetaniの芽胞は傷口から侵入し、適切な嫌気環境下でgerminateし、vegetative bacteriaとなる。ゲノムは2799250塩基対の染色体と74082塩基対のプラスミドからなる。染色体にはadhesionやlipid or amino acid degradationに関与する遺伝子(例えばhaemolysinであるtetanolysin)がのる。Tetanus toxinはプラスミド上に存在する。Tetanus toxin遺伝子がどの程度発現するかは、環境シグナルと内因的な制御因子の双方が複雑に関与する。
  • tetanus toxinは非常に強力な神経毒である。合成された単一ポリペプチド鎖(1315アミノ酸)のタンパクは不活性だが、翻訳後のmodification(457Alaから461Aspまでの限定分解)を受けてC末端側の100kDaの重鎖H(857アミノ酸)とN末端側の50kDaの軽鎖L(449アミノ酸)がdisulphide bondで結合する構造となる。重鎖にはさらに受容体との結合に関与するC末端側(HN)と細胞内移行に関与するN末端側(HC)がある。なお、以上の構造名称はボツリヌス毒素に準じたもので、1987年国際破傷風会議による提唱では、軽鎖をFragment A、重鎖N末端側をFrg B、C末端側をFrg Cとしている。
  • toxinは神経筋接合部のpresynaptic membranesに結合する。受容体はいまだ不明。脂質ラフトやクラスリン依存的なエンドサイトーシスが知られる。微小管を通じてaxon内を逆行性に輸送され(retrograde transportation)、さらにシナプスを越えてシナプス前部に達する(transcytosis)。上位抑制性ニューロンに達した毒素の標的タンパクはvesicle-associated membrane protein 2 (VAMP2; synaptobrevin-2とも)である。これはsoluble NSF attachment protein receptor (SNARE) complexを形成するもので、シナプス小胞のdockingとneurotransmitter releaseに必要なものである。VAMPが分解されることで抑制性シナプスにおけるカルシウム依存性exocytosisが阻害され、スパズムやテタヌスが出現する。
  • ボツリヌス毒素(Botulinum neurotoxin B)もVAMP2を分解するが、この毒素は末梢神経にも残存するため、ボツリヌスでは弛緩性麻痺が出現する。
  • 破傷風毒素は、中枢神経のexcitatory synapsesにも活性があり、sympathetic adrenergic neuronsにも作用し、自律神経の異常もきたす。

 

Clinical features

  • 破傷風菌はminorな皮膚の傷から侵入するが、20-50%では明らかなエントリーがわからない。新生児では臍、1ヶ月以上の子供では中耳炎が侵入門戸となりやすい。妊婦、貫通性の外傷、注射薬物使用者の破傷風は重症化しやすい。また進行の早いケースでは重症化しやすい。
  • incubation period(ケガから最初の症状出現まで)が7日未満、period of onset(最初の症状から最初のspasmまで)が48時間未満のケースでは予後が悪いことが知られ、さらに最初の症状出現から入院までの時間や、入院時にspasmがすでにあることは、予後不良因子として重要である。
  • Ablett classification of tetanus severityは広く用いられているスコアリング。Spasmsや自律神経障害の有無によって判断するもので、予後予測をするものではない。
  • 破傷風のspasmは全身性generalized、localized(四肢のみ、頭頚部のみ(cephalic tetanus))などがある。局所のspasmは毒素の量が少ないか、もしくはgeneralized出現の前触れかもしれない。
  • spasmは聴覚auditory、触覚tactile、視覚visualな刺激によって誘発される。
  • trismus(lockjawとも。日本語では牙関緊急。単に開口障害など)、痙笑risus sardonicusは顔面筋のspasmsによるもので、破傷風の初期症状である。Dysphagiaを伴うことが多い。咽頭喉頭のspasmsは、発症早期に起きることがあり、誤嚥・窒息の危険がある。Cephalic tetanusでは、症状は頭頚部に現れ、脳神経麻痺をきたす。Generalized tetanusは、localized tetanusより頻度が高い。初期にはmuscle stiffnessが出現し、prolonged and painful muscle spasmsに進展する。Extensorのspasmsが強く、特徴的な後弓反張opisthotonusを示す。腹部筋のrigidityも特徴で、spasmsにより腹部のtoneは増強する。
  • 重症破傷風では自律神経も影響を受ける。高血圧と頻脈は多く、また血圧のfluctuationsや徐脈も起きうる。他の重症疾患と比較して、アドレナリン、ノルアドレナリン量が高い。腸管、膀胱機能、気道分泌の増加の管理も必要である。

 

Diagnosis

  • 臨床所見・症状による。Toxigenic C tetaniは破傷風ではない患者の傷口からも培養されるため、傷口の培養は参考所見に留まる。破傷風の抗体が防御レベルに達していれば発症はrareであり、破傷風疑い患者の血清抗体がELISAで0.1 IU/mL以上であれば、破傷風はunlikelyである。Bioassayによる血清中のtetanus toxin検出が可能で、抗体価の低い患者であれば有用かもしれない。ただしtetanus toxinが陰性でも除外はできない。
  • mildまたは局所の破傷風では診断は難しい。trismusを呈する患者では、喉頭・口腔・下顎の疾患が鑑別に挙がる。全身性破傷風であれば、strychnine中毒、フェノチアジン・メトクロプラミド中毒におけるジストニアなど。

 

Treatment

  • リソースの乏しいsettingでの発生が多く、適切な治療の検索はそもそも困難である。
  • 傷口は入念に洗浄・デブリする。
  • 2009年のベトナムでの45のC tetani株、および2015年の5つの株では、in vitroにおいてペニシリン、メトロニダゾールへの感受性は保たれていた。2つの症例で、16日間のペニシリン治療にも関わらず培養が陽性になった症例報告があり、傷口のデブリの重要性を強調している。
  • optimalな抗菌薬治療を検討した2つの報告がある。

インドネシア。オープンラベルで173症例をランダム割付。7-10日間、①procaine benzylpenicillin(150万単位8時間毎)vs②メトロニダゾール(500mg 6時間毎内服または1000mg 8時間毎経直腸)。死亡率が①で24%(18/76)、②で7%(7/97)(p<0.01)。

・①benzathine benzylpenicilline 120万単位1回筋注、②benzylpenicillin 200万単位4時間毎10日間、③メトロニダゾール600mg 6時間毎経腸管10日間。死亡率が①で46%(26/56)、②で35%(19/55)、③で44%(22/50)だった。

  • 抗毒素は20世紀前半から使用されていた。当初はhyperimmunisedされたウマから採取したequine heterologous immunoglobulin preparationのみが使用可能だったが、現在では献血血から分離されたhuman tetanus immune globulinが使用できる。
  • 抗毒素のランダム試験は乏しいが、ウマ抗毒素の動物実験およびRCTでは死亡率低下に有用とされている。新生児破傷風のランダム試験では低用量筋注antitoxin 250 IU使用では71.5%(40/55)が死亡、antitoxin不使用では81.8%(45/55)が死亡した。大規模ケースシリーズでは、antitoxin使用群が不使用群より死亡率が低かったが、ウマ由来かヒト由来かでは差は見出されなかった。
  • ヒト由来の抗毒素のほうが半減期が長く、過敏症も少ないためウマ由来の免疫グロブリンより有益な可能性がある。ただし高価で手に入らない国もある。
  • 途上国では抗毒素は筋注で投与されることが多い。アメリカでも筋注が承認されている。UKでは、治療では静注、予防では筋注がPublic Health Englandによる推奨となっているが、現在静注用が品薄であり改訂も検討されている。
  • 抗毒素の投与量は、各国によって推奨量が異なる。UK、アメリカのガイダンスでは以前の推奨量よりも少ない量が記載されている(500 IU。以前は3000-6000 IU程度)。これは、予防投与による防御的血清抗体titreの研究の結果である。
  • 抗毒素の髄腔内投与は古くから検討されている。1970-1980年代には15のランダム試験が行われ、多くは死亡率において有用であったが、バイアスが多かった。2つのメタアナは死亡率について異なる結論に至っている(JAMA1991;266:2262、Trop Med Int Health 2006;11:1075)。
  • ベンゾジアゼピンはγ-aminobutyric-acid type A receptorアゴニストで、spasmコントロールの第一選択である。安価で手に入りやすい。コクランレビュー(CD003954)によると、ベンゾについて検討した研究は2つしかない。ベンゾの代謝物の半減期は長く、paralysisや人工換気なしにspasmをコントロールできる薬剤があるとよい。
  • バクロフェンはselective γ-aminobutyric-acid type B receptorアゴニストで、代用薬として検討されている。血液脳関門通過割合が小さく、内服では有用性は小さい。RCTは行われていないが、バクロフェンの髄腔内投与についてはいくつか報告がある。
  • 硫酸マグネシウムはカルシウムのアンタゴニストとして働き、spasmの軽減や自律神経症状を改善させる可能性がある。3つのRCTが行われている。ベトナムの195患者の検討では、人工呼吸を要する患者を減らしはしないものの、ミダゾラムや神経筋のblocking agentsの必要量が減った。ナイジェリアの42患者では、ジアゼパム硫酸マグネシウムを比較し、死亡率やspasmの頻度・持続時間には差がなく、マグネシウムでは入院期間が短くなる傾向があった。パキスタンの36患者では、マグネシウムジアゼパムが検討され、マグネシウムで人工換気の減少、コントロール不能のspasmの割合が減った。
  • 気道の確保は重要で、気管切開tracheostomyが行われることが多い。破傷風における人工呼吸器関連肺炎は全体の死亡率には影響がないが、入院期間、ICU滞在期間に影響したというデータがある。

 

Prognosis

  • 新生児の長期の予後をみた研究があり、頭径、hand-eye coordination scores、neurodevelopmental delayに影響する。
  • フランスのICUに入室した70の成人破傷風患者では、年齢中央値は80歳だったが、ICU退室時の死亡率は13%、1年後は16%、5年後は61%だった。
  • 平均1385日のフォローアップで、61%はfunctional statusに影響はなく、17%はlong-term care facilityに入った。
  • 途上国のデータは乏しいため、多くの患者の長期予後は不明である。

 

 

結核―Review

Tuberculosis

Seminar

Lancet 2019;393:1642

 

Epidemiology, pathogenesis, and risk factors

WHOの推計では2017年の新規発症は1000万人、うち870万人は結核high-burden30ヶ国に住んでいる。640万人で診断および届出がなされており、130万人は死亡している。

●多くの高所得国ではincidence10万人あたり10人以下。high-burden30ヶ国はほとんどがlow-incomeおよびmiddle-incomeで、発生率は10万人あたり183人。上位8ヶ国で計算すると400人を超える。

※日本(2016年)は13.9。大阪22大阪市32)、東京17

 

●世界全体のincidenceは毎年1.6%ずつ低下傾向にあると推定されているが、これはWHOEnd TB Strategyの目標である年4-5%の低下には程遠い。一方mortalityは毎年4.1%ずつ低下している。Global Burden of Diseasesによる1990-2016年のデータ(Lancet Infect Dis 2018;18:1329)によると、現在の傾向がこのまま続いた場合、UN Sustainable Development Goalの掲げる目標(2030年までに結核epidemicを終わらせる)が達せられる国々はほとんどない。

 

●耐性結核は増えている。毎年世界で50万人以上がリファンピシン耐性結核を発症しており、2017年のデータでは160684人がdiagnoseまたはnotifyされ、うち139114人だけが治療を開始された。リファンピシン耐性結核を速やかに診断・治療しなければ、今後結核の発生率が増加するという推計がある。ロシア、ミャンマー、中国、南アメリカなどでは特に重要である。

●現在全世界で17億人の人が結核菌にinfectedと推計されるが、このうちactive tuberculosisを発症するのは一部である。classicalなモデルであるlatentactiveかだけでなく、ホストと病原体の複雑なdynamicsによりスペクトラムを示すのが結核の特徴である。

●患者個々人でも結核に対する免疫反応は変動する。Granulomasなどでの局所の免疫反応も、systemicな反応と同じくらい重要ということもわかっている。大量の結核菌に暴露されても感染が成立しない人がいる一方で、少量の暴露でも簡単に感染が成立する人もいる。

●耐性結核の患者は、多くが初めから耐性株に感染している。アドヒアランス不良は、他の要素(血中濃度が不十分、肺組織でのdrug gradients、細菌表面におけるefflux pumpsなど)に比較すると、菌の耐性化の原因としては弱い。

結核菌に新規に感染した患者は、感染後最初の数年several yearsが、発症するリスクの最も高いタイミングだと考えられてきたが、historical dataの検討によれば結核発症のincubation24ヶ月程度であった。つまり、結核暴露を受けた人に早期に介入することで、発症をより効果的に予防することができるかもしれない。

socioeconomic-statusが低い人たちは結核発症リスクが高い。結核low-burdenな国では、生活の質の向上に伴って結核morbidity/mortalityが低下したケースもある。

 

Diagnosis

●胸部X線検査において、computer-aided結核検索の手法が注目されている。

結核菌が分裂する際にshedされるタンパクやbyproductsのうち、lipoarabinomannanLAM)があり、尿中LAMpoint-of-careでみることが期待されている。最初の臨床応用(BMC Infect Dis 2012;12:103)では感度が低く期待されたほどではなかったが、CD4<200HIV患者で播種性結核の検索のために用いたところmortality改善に有用であった(Lancet 2016;387:1187)。コストの点でも有用であったとの報告もある(Lancet 2018;392:292)。WHOの推奨では、HIVCD4<100、重症例、入院例での使用が記載されている。

●その他さまざまなバイオマーカーが開発中だが、商用化される予定のものはない。

 

●分子的な検査手法が結核菌の存在および耐性の確認のために用いられている。

Xpert MTB/RIFCepheid, CA, USA)はリファンピシン耐性の原因となる変異を確認できる。Xpert MTB/RIF Ultraは培養と同様の感度で結核菌を検出できるほか、リソースが少なくて済み、結果も早く出る。ただし特異度はやや低い。Xpert XDRはイソニアジド、注射薬、フルオロキノロンの耐性を検出することができ、2019年には商用化される見込みである。近年、Cepheid社はポータブルのGeneXpert Edgeなどを開発し商用化を目指している。

●その他のgenotypic testsにはRealTime MTBAbbott)、FluoroType MTBDRHain Lifescience)、BD MAX MDR-TBBeckton)、Truenat MTBなどがある。

whole-genome sequencingは耐性の検索にもよく用いられるようになっている。Genotypephenotypeの理解が進み、今後の有用性が期待される。またアウトブレイクの検討にも用いられ始めている。

Latent tuberculosis infectionには主な検査2つが用いられている(tuberculin skin testTST)とinterferon-γ releases assayIGRA))。どちらもlatentactiveの区別はできない。Immunocompromisedなホストでは感度が低いことが問題である。またどちらもactive感染症の発症のpredictive valueは低い。Online TST/IGRA Interpreterなどは有用かもしれない。

C-TbStatens Serum Institut)はより結核菌特異的なESAT-6CFP10抗原を利用した皮膚テストで、TSTと同様に安全で、IGRAと同様のaccuracyがあるとされている。

 

Treatment

bedaquilinedelamanidの登場により(特に耐性の)結核治療に変化がみられている。

pansusceptible結核の治療は大きな変化はない。4剤を2ヶ月、2剤を4ヶ月。ただし、2014年の研究では、hard-to-treat phenotype(塗抹菌量が多い、空洞ありなど)では6ヶ月では不十分かもしれないと結果が出ている。

dailyの治療は週3回の治療よりも治療効果が高そう。

high-doseリファンピシンやフルオロキノロンを使用することで治療期間を短縮する試みがある。High-doseリファンピシンは有望だが、フルオロキノロンはいまいち。治療期間短縮のために、リファペンチン、クロファジミン、新規薬のPA-824pretomanid)も検討されている。

 

●イソニアジド耐性結核は最も頻度の高い耐性結核で、様々な治療が試みられている。2017年のメタアナによると、治療レジメンは非常に多様であったが、フルオロキノロンを含むレジメンのアウトカムがよかった(Lancet Infect Dis 2017;17:259)。WHOINH耐性結核ではフルオロキノロンの使用を勧めているが、最適な治療方法は検討の余地があるとしている。

 

●リファンピシン耐性の結核も徐々に増えているようである。bedaquilinedelamanidの登場や、linezolidclofazimineの再検討によって、リファンピシン耐性結核の治療は変化している。WHOは、大部分のリファンピシン耐性結核all-oralの治療が推奨されるとしており、また治療期間を従来の18-24ヶ月から9-12ヶ月とするレジメンがroll outされている。

bedaquiline2013年に初めてWHOに推奨された薬剤で、これまでのデータでは治療成功は75%を上回る。通常bedaquilineが投与されるのは多剤耐性結核の患者であり、この治療成功率は特筆に値する。南アフリカの大規模なレトロの研究では、高い治療成功率と死亡率低下が示された(Lancet Respir Med 2018;6:669)。Bedaquilineinjectable drugの比較では、bedaquiline群で治療成功が有意に多く、またbedaquiline投与の遅れが死亡率と関連していた(Clin Infect Dis 2018; online Aug 28)。これら試験ではbedaquiline24週の投与がなされていたが(エンドポイント判定を早めるため)、ふつうの臨床では長期間投与されることが見込まれる。フランスでの長期間の投与の検討では安全性に問題はなかった(Eur Respir J 2016;49:1601799)。BedaquilineWHOもリファンピシン耐性結核治療のcore drugとして推奨されている。感受性の結核の治療でも試験が行われている(SimpliciTB trial)。

delamanid2014年にWHOで推奨された新規薬剤である。多剤耐性結核治療において、従来治療にdelamanidプラセボを上乗せして比較したRCTphase 3 trialでは、24週間の治療で喀痰培養陰性化までの時間は有意差はつかなかった(missing dataを除外すると差はついた)(Lancet Respir Med 2019; online Jan 7)。

pretomanidはニトロイミダゾール系の新規薬剤である。SimpliciTB trialNiX-TB trialが行われている。後者はシングルアームで高度の耐性結核において、高用量リネゾリド(1200mg)、bedaquilinepretomanidが併用され、75例中89%cureを達成した。

●他にも新規薬剤はいくつか開発されているが、資金不足、試験に時間がかかるなどの理由で研究の進行は遅い。

●リネゾリドは二つのランダム化試験で効果が示されており(NEJM 2012;367:1508Eur Respir J 2015;45:161)、また多剤との併用での試験も行われている。骨髄抑制、視神経炎、末梢神経炎などの副作用は懸念されるが、例えば投与間隔を毎日から隔日にしたり、2-3ヶ月経ったところで終了したりといった投与方法が検討されている。Oxazolidinoneとしてsutezolidも開発されている。

clofazimineRCTでリファンピシン耐性結核への有効性が示されている。また感受性のよい結核の、治療期間を短縮する目的でも検討されている。

Lancet 2018;392:82112500例のRFP耐性結核のデータを集めたメタアナで、いくつかの予想されなかったアウトカムが得られた。一つはよく用いられる薬剤、カナマイシン、カプレオマイシン、ピラジナミド、イチオナミド、パラアミノサリチル酸は治療アウトカムを悪化させるという結果であった。もしかすると毒性の問題かもしれない。またbedaquilinelinezolid、第3世代フルオロキノロンを含むレジメンは死亡率がよかった。各薬剤について、耐性がドキュメントされたものは、投与してもベネフィットがないということも示された。

WHOの耐性結核治療2018 updateでは、RFP耐性結核の患者のmajorityall-oralで治療されるべきで、使用薬剤にはbedaquilinelinezolid、第3世代フルオロキノロンclofaziminecycloserineが含まれるとした。これまでcore drugとされていた注射薬の優性順位は下がった。

RFP耐性結核の治療期間を短縮する試みもある。Bangladesh regimenAJRCCM 2010;182:684)は9-12ヶ月のレジメンであるが、複数の観察コホート研究で有用性が示されている。Phase 3試験(STREAM 1試験:カナマイシン、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、クロファジミン、エチオナミド併用)は、18-24ヶ月の治療と比較し、primary outcome132週時点での培養陰性)については非劣性であったが、死亡率や再発リスクは高かった(NEJM 2019;380:1201)。WHOはこのレジメンを2016年のupdateで推奨し、2018年のupdateでも推奨を維持したが、各薬剤に耐性がないこと、bedaquilienlinezolidを含むレジメンより効果が劣る可能性をコメントしている。また、カナマイシンは長期使用による聴力障害が問題となる。注射薬をbedaquilineに置き換えたSTREAM 2試験が行われている。

 

●現在の結核治療は感受性を基に行われているが、疾患の重症度や様々な背景により、薬剤の種類や投与期間は変更させたほうがよい場合がある。小児の非重症RFP耐性結核での9-12ヶ月の治療や、感受性のよい肺外結核での12ヶ月の治療などはすでに標準治療である。また感受性のよい結核では、空洞病変のある例や塗抹陽性が2ヶ月以上遷延する例では再発リスクが高く(Thorax 2019;74:291)、耐性結核でも同様のデータが報告されている(Int J Infect Dis 2018;3:65)。小児、HIV、糖尿病、その他合併症を有する患者でも治療方法や期間を調整する必要がある。

 

Support for successful outcomes

directly observed therapyDOT)は歴史的によく用いられている。異なるサポートアプローチをまとめてDOTと呼ぶことがあるため、DOTの有効性自体には研究によって様々な報告がある。最近は電話やスマートフォンを用いた手法が用いられている。

WHOEnd TB Strategyの最初のpillarpatient-centred careであるが、明確な定義や手法は定まっていない。社会・経済的サポートは重要で、近年conditional cash transfer programmes(条件付現金給付)が結核の死亡率低下に寄与したとの報告もある。

 

Prevention

BCGワクチンは小児の重症・播種性結核を防ぎ、感染を30%減少させ、成人についてもいくらか予防効果がある。長期の予防効果はないと考えられている。最近ではBCGワクチンの肺内投与が注目されている。

●新規ワクチンM72/AS01E結核感染のある成人において活動性結核発症を50%減らしたと報告され、より大規模な試験の実施が検討されている(NEJM 2018;379:1621)。

結核感染に対する治療としては、4ヶ月のRFP9ヶ月のINHと比較して同等で(NEJM 2018;379:440)、安全性にも問題なかった(同号454)。耐性への懸念は残る。

12週間の高用量INH+高用量rifapentine1回は安全性が示され、2歳以上の小児で用量がestablishされている。またHIV患者では9ヶ月INHと比較して1ヶ月INH+rifapentinemight be as effectiveであるとpreliminary dataで示されている。WHOINH6-9ヶ月、daily RFP 4ヶ月、daily RFP+INH 3ヶ月、weekly INH+rifapentine 12週のいずれかを推奨している。

RFP耐性結核に暴露された人においては選択肢が少ない。フルオロキノロンをベースとした複数の薬剤を使用する方法がある。メタアナラシスでは90%の発症予防の報告があり、コスト的にも有効であったとの報告もある。現在、レボフロキサシンやdelamanidを使用したレジメンが検討されている。

黄色ブドウ球菌菌血症

まとめ

黄色ブドウ球菌菌血症の概要

INTENSIVIST 2019;11:3 「重症ブドウ球菌菌血症に対する治療」

Hospitalist 2013;1:241 「フォーカス不明の菌血症・敗血症」

AHA 感染性心内膜炎ガイドライン2015

循環器学会 感染性心内膜炎ガイドライン

 

黄色ブドウ球菌菌血症(SAB)の90日死亡率は15-50%Clin Microbiol Rev 2015;28:603)。

MRSAではさらに死亡率は上がる。

 

【検査】

SABは血培1セットで感度93%2セットで97%3セットで100%J Clin Microbiol 2007;45:3546)。

●血液培養から検出された場合には1セットでも原則コンタミネーションとは判断しない。コンタミは起きうるが、コンタミと判断して後に真の菌血症と判明したときの不利益が大きすぎるため。

persistent bacteremia:具体的な定義はない。7日を超えて持続するものなど。治療後おおむね72時間を超えたものは危ないと考えてよいだろう→播種病変を積極的に検索する。

 

【治療―抗菌薬の選択】

MSSA菌血症をVCM単剤で治療すると、βラクタム(MSSAペニシリンCEZなど)で治療した場合よりもアウトカムが悪い。初期治療ではCEZ+VCMを考慮。

CID2015;61:361:レトロの観察研究でMSSAMSSAペニシリンまたはセファゾリンで治療した場合、VCM単剤で治療した場合よりも死亡のHR 0.5795%CI 0.46-0.71)とよかった

 

【治療―期間】

●ふつうは4週間以上。

●2週間が許容されるのは、明らかな侵入門戸がコントロールされている、血管内異物は速やかに除去されている、播種病変がない、治療反応性がよい、免疫不全がないなどの場合。

CID 1992;14:75:55人のカテ関連SABを観察し、IEまたは骨髄炎を発症した9人を除く46人を3ヶ月追跡したところ、静注抗菌薬を10日未満だけ投与された18人中3人が再発、10日以上投与された28人では再発はなかった。3日以上菌血症・発熱が続く場合はcomplicatedとしての対応を要する。10日未満の治療は勧められないが、14日を超える治療は不要かもしれない。

 

●心内膜炎では、

・循環器学会ガイドライン:自己弁4-6週、人工弁6-8週(8週を目安と記載あり)

AHAガイドライン6週(uncomplicated自己弁)、6週以上(complicated自己弁、人工弁)

●骨・関節では、

・一般的に骨髄炎では4-6週とされるがエビデンスは乏しい(NEJM1997;336:999)。

IDSA椎骨骨髄炎ガイドラインには6週間:Lancet 2015;385:875において6週が12週に対して非劣性であった。

IDSA MRSAガイドラインにはMRSA骨髄炎では8週以上。エキスパートオピニオンとして1-3ヶ月、あるいはさらに長期の抑制療法。特にデブリできなかったときなどの記載あり。関節炎では3-4週。

カテーテル関連では、

 ・黄色ブドウ球菌での明確な治療期間は定説がない。播種病変を考慮すれば4-6週。カテはすべて抜去。条件によっては2週間でもよいかもしれない(IEがない、人工弁がない、免疫不全がない、72時間の治療で菌血症が消失)。

 

 

【フォーカス】

●心内膜炎

●脊椎(骨髄炎、傍脊柱膿瘍)

腸腰筋膿瘍

●関節炎

髄膜炎、脳膿瘍、感染性脳動脈瘤

●感染性血栓

●その他深部膿瘍

 

 

感染性心内膜炎における補足

黄色ブドウ球菌によるIEは増加傾向でMRSAは全体の7.5%。医療関連、院内(透析、血管内カテーテル、手術など)、人工物、高齢者、IV drug user、慢性皮膚炎、ピアシングなど(循環器学会ガイドライン

黄色ブドウ球菌IEの死亡率は20%以上。人工弁では47.5%など。

●経胸壁心エコーは積極的に行う。

SAB全例に経食道心エコーは難しいだろう。Clin Infect Dis 20122;53:1ではIEリスクをprolonged bacteremia >4 days、心植え込み物、血液透析患者、脊椎・脊髄感染症として2つのコホートを観察したところ、3ヶ月の観察期間でdocumented IEを発症した13/13人、39/40人でいずれかの項目が当てはまったと報告。

 

治療:

循環器学会ガイドライン

MSSA

CEZ2g q8hを第一選択とする。治療期間は血培陰性化後4-6週間。人工弁では8週を目安とする。

ペニシリンアレルギーではダプトマイシン(ホスホマイシンを4-6週併用)、バンコマイシン、テイコプラニン。

●自己弁ではβラクタム+GMは推奨しない。腎機能の観点から。

CEZは中枢神経移行がよくないためパニペネム・ベタミプロン(カルベニン)、MEPMVCMなど。

●人工弁ではβラクタム+GM+RFPを推奨する意見あり。GM2-3mg/kg11回・2週、RFP450-600mg/day・分1-26-8週。

 

MRSA

VCMまたはDAPが第一選択。治療期間は血培陰性化後4-6週間。人工弁では8週を目安とする。

VCMはローディングとして30mg/kg15mg/kg 12時間毎 目標トラフ15-20µg/mL

DAP8-10mg/kgで開始する。≧10mg/kgを推奨する意見もある。

DAPにβラクタム・アミノグリコシドRFP、ホスホマイシン、STの合剤が有用とする検討あり。人工弁IEでは推奨される。カルベニン2-3g/daySBT/ABPC9g/dayABPC6g/dayGM2-3mg/kg/dayRFP450-600mg/day、ホスホマイシン6g/dayST5-8mg/dayなど。

VCMGMの併用は自己弁では推奨されない。

●人工弁ではVCM+GM2+RFP6週を推奨する。量は上記MSSAと同様。RFP600-1200mg/dayとする意見があるが、CNSにおける後ろ向き研究や整形外科領域の研究に基づくもの。

 

AHAガイドライン2015

自己弁

IDUの右心系IE

●略

non-IDUs

MSSA/MRSAの自己弁IEではGMshould not be used

MSSAで脳膿瘍がある場合はCEZでなくナフシリンがshould be used

MSSAMRSAかわかるまでVCMと抗MSSAβラクタムを併用する有用性はuncertain

MSSAによるuncomplicatedの左心系自己弁IEでは6週のナフシリンがrecommendedComplicatedではat least 6週がrecommendedComplicatedは例えば弁輪周囲膿瘍、敗血症性塞栓など。

MRSAではVCMが伝統的に使用されrecommendedDAPreasonable alternative。量は8mg/kg以上がよいという研究があるが明確にされていない。

 

βラクタムにintolerant

ペニシリンに対してnonanaphylactoidな反応がある場合にはCEZreasonable

MSSA IEVCMを用いる場合はβラクタムアレルギーの評価を行うべきである。DAPを用いることもreasonableである。

CLDMは推奨されない。

 

併用

MSSA/MRSA IERFPをルーチンに使用することはnot recommended

hVISAVISAVRSAの治療ではDAPLZD、キヌプリスチン・ダルホプリスチン、セフタロリンなど。

 

人工弁

MSSAではナフシリン/オキサシリンとRFP併用、MRSAではVCM+RFPが推奨。治療期間は6週以上。

GMを始めの2週追加すべき。GM耐性があればキノロンmay be used

●手術推奨。特に心不全あるとき。

RFP900mg/dayを分1または分36週以上。GM3mg/kg/day1-3回に分けて、2週。

感染性心内膜炎の内服スイッチ―NEJM 2019 POET trial

Partial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis

Iversen K, et al. N Engl J Med 2019;380:415-24

POET trial

 

Abstract

  • 左心系の感染性心内膜炎は通常6週間の静注抗菌薬投与を必要とする。治療途中に静注から内服抗菌薬に変更した場合に、静注のみで治療を完遂した場合と比較してefficacy、safetyが同等か議論がある。
  • ランダム化、オープンラベル、非劣性、多施設共同。左心系心内膜炎(起因菌はレンサ球菌、E. faecalis、黄色ブドウ球菌、CNS)で、静注抗菌薬治療が開始されstableな状態となった患者400人を、①静注抗菌薬継続群(199人)と②経口抗菌薬に変更(201人)に分けた。可能なら、経口群は退院した。Primary outcomeは複合イベント(全死亡、予期しない心臓手術、塞栓症発症、当初の菌種による菌血症のrelapse)で、ランダム化から抗菌薬終了6ヶ月後まで観察した。
  • 抗菌薬投与期間は①静注群で19日(IQR, 14-25)、②内服群で17日(IQR, 14-25)(p=.48)。primary outcomeは①静注群で24人(12.1%)、②内服群で18人(9.0%)(リスク差3.1%, 95%CI, -3.4-9.6; P=.40)。事前に設定した非劣性基準を満たした。
  • 内服への変更は、静注群に対して非劣性である

 

Introduction

  • 左心系IEの治療期間は欧州のガイドラインEur Heart J 2015;36:3075)でも米国のガイドライン(Circulation 2015;132:1435)でもup to 6週と記載されている。院内死亡率は15-45%にもなり、弁手術を受ける患者も少なくない。死亡を含め合併症の多くは治療のinitial phaseで発生する。しかし初期治療が終わり安定すれば、静注治療を行うためだけに入院を継続することになる。内服薬への変更が安全ならば、早期に退院できる。
  • outpatient parenteral treatmentは、条件を満たせば勧められるとガイドラインにも記載があるが、患者教育、アドヒアランス、入念なモニター、パラメディックおよび社会的サポート、医療機関へのアクセスといった様々な問題がある。この点で内服薬はメリットが大きい。

 

Methods

  • デンマーク、多施設共同、ランダム化、非盲検、非劣性試験である。デザインはすでに公表されている(Am Heart J 2013;165:116)。Inclusion/exclusionは図。

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  • ランダム化時点で、抗菌薬投与残り期間が10日以上ある。静注群では治療完了まで入院、内服群はfeasibleなら退院し、週2-3回の外来通院とした。抗菌薬終了の1-3日以内に経食道心エコーを再検される。遅くとも抗菌薬終了日には全例退院してもらった。抗菌薬終了後、1週、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月後にフォローした。
  • 抗菌薬はガイドラインに従って選択。内服薬はバイオアベイラビリティの高いもの2剤を選択し、EUCASTのMICから計算したdoseを投与。感受性試験はdisk diffusion法で行い、MICはEtestかVITEK2を使用。
  • 内服群では初回投与後30分、1時間、2時間、4時間、6時間後の血中濃度、5日後の血中濃度をチェック。High-pressure liquid chromatographyを使用。血中濃度をみて必要なら投与量を変更した。
  • 1:1に割付。
  • Primary outcomeは複合イベント(全死亡、予期しない心臓手術、塞栓症発症、当初の菌種による菌血症のrelapse)で、ランダム化から抗菌薬終了6ヶ月後まで観察した。イベント発生の有無は割付群を知らされていない委員会が判断した。
  • 非劣性。全死亡のリスクを2-5%、予期しない心臓手術を1-3%、塞栓症発症を1-2%、菌血症のrelapseを1-3%と見積もり、複合イベントのリスクを5-13%と考えた。非劣性を判断するリスク差は10%と設定。イベント発生を10%、フォローアップロスを5%、片側97.5%の信頼区間、検出率90%として、400人が必要と設定した。

 

Results

  • 2011年7月15日から2017年8月30日。心内膜炎疑い患者1954人がスクリーニングされ、400人がランダム化。199人が静注群、201人が内服群。(Figure 1)
  • 静注、内服の順で、年齢は平均67、67、女性が25%、20%、起因菌はレンサ52%、45%、faecalis 23%、25%、黄色ブドウ球菌20%、23%、CNS 5%、6%(内訳はTable S5)。人工弁26%、26%、ペースメーカー7%、10%、M弁32%、37%、A弁54%、54%、M+A弁11%、10%、vege>9mm 3%、5%、ランダム化前の手術37%、38%。
  • IE診断からランダム化までの日数は両群とも17日。ランダム化後の抗菌薬使用は19、17日。内服群の80%で少なくとも1日以上の外来治療。
  • Table S10に処方された内服抗菌薬、Figure S1にMIC。内服治療で開始したうち4人が静注へ変更(吐き気1、別の菌血症1、患者希望2)。静注から内服への変更はなし。
  • primary outcomeは①静注群で24人(12.1%)、②内服群で18人(9.0%)(リスク差3.1%, 95%CI, -3.4~9.6; P=.40)。per-protocolでは静注群で12.1%、内服群で9.1%だった。すべての患者で抗菌薬終了6ヶ月後または死亡まで追跡された。
  • ITTでの内訳は、全死亡が13人(6.5%)vs 7人(3.5%)で、ほかの項目はまったく同数だった。サブグループ解析も行っている。
  • 内服群の7人で、2薬剤のうち1つについて十分な血中濃度が得られなかった。副作用は6%(6% vs 5%)にみられ、多いものはアレルギー(50%)、消化器症状(14%)などであった。

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Discussion

  • ちょうど治療の中間(17日)で静注から内服へ変更するのはsafety、efficacyとも問題なさそう。
  • サブグループ(自然弁と人工弁、手術群と非手術群)でも結果は同等。菌種での違いも観察されなかった。アウトカム発生が多くなく(10%前後)、サブグループ内での検出率は十分でなかった。CNSでは死亡が多いようだが(40% vs 23%)、CNSのIEはより高齢、併存症が多い患者に起きやすいためと考える。
  • 本研究は胃腸からの吸収が十分と考えられる患者しか登録していない。バイオアベイラビリティが高く、血中濃度も見ながら慎重に選択し、しかも2剤を用いている。
  • IEの静注治療と治療期間は主に観察研究による(Med J Aust 1949;1:377、Circulation 1950;2:801)。長期間の入院は精神的・肉体的に負担となる。IE以外の分野では、例えば大腸手術後などの報告では短い入院期間でよいアウトカムが得られているし、コストもよい。
  • いくつかの観察研究、システマティックレビュー(BMC Infect Dis 2014;14:140)ではIEの内服治療は有効と考えられている。右心系のIEでは症例によっては内服で治療できるという文献が多い。左心系では少なく、小規模の研究があるのみ(Am Heart J 2013;165:116)。

 limitaions:

・左心系のIEのみ組み込んだが、デバイスや右心系IEの合併はあったかもしれない。

・菌種が限られている。今回含めた菌種以外の菌種はIE全体の25-30%を占める。培養陰性心内膜炎についても検討していない。

・IV drug userは5人だけ。

黄色ブドウ球菌は22%であり、除外基準ではないがMRSAやその他の耐性株はいなかった。

・高齢でもともと虚弱な患者は参加施設に紹介されず、紹介バイアスがある。

・耐性菌の多い地域で、今回の結果を当てはめる場合には注意する。

・内服群の退院は患者希望や医師の判断によった。

梅毒検査の成績―CID2019

Performance of Treponemal Tests for the Diagnosis of Syphilis

Park IU, et al. Clin Infect Dis 2019;68:913

 

  • 梅毒診断はlecithin、cardiolipin、cholesterolなどのlipoidal antigensに対する反応をみるnontreponemal serology (rapid plasma reagen (RPR), Venereal Disease Research Laboratory (VDRL))と、確認検査であるtreponemal test (Treponema pallidum particle agglutination assay (TPPA))によってなされる。
  • nontreponemal検査は安価でモニタリングに有用だが、検査技師に負担がかかる。またprimary diseasesではTPPAよりも感度が劣り、生物学的偽陽性も知られる。
  • 新規の検査法として、enzyme immunoassay (EIA)、chemiluminescence immunoassay (CIA)、microbead immunoassay (MBIA)などがある。検査は自動化されており、手間が減り、結果も早く得られる。
  • reverse sequence algorithmとは、初めにtreponemal immunoassayを行って診断し、その後nontreponemal testを行う診断方法だが、RPRよりもimmunoassayのほうが感度が悪いこともあり、有用性は不明である。(注:従来はまずRPR、続けてTPPAで確認。診断を先に行うという意味でreverse sequence)
  • 結果に乖離がある、例えばEIA-positive、RPR-nonreactiveのときは、EIAの偽陽性、梅毒既往、早期のためRPRがまだ上がっていないなどの可能性がある。Early-generationのEIAの研究で、EIA-reactiveの31%でTPPAが陰性であったというデータもあり、偽陽性は多そうだが、梅毒診断にはgold standardがなく解釈は困難である。
  • これまで、トレポネーマの各検査をhead-to-headで調べた報告は少ない。
  • 本研究の目的は、新規の検査(EIA、CIA、MBIA)と従来のFTA-ABS、TPPAを比較し、各stageの梅毒における感度、特異度を検討することである。

 

Materials and methods

Study population

  • Kaiser Permanente Northern California (KPNC)、Kaiser Permanente Southern California (KPSC)と、San Francisco Department of Public Health (SFDPH)の2012年5月~2013年3月の検体がCDC Syphilis Reference Laboratoryに送付される。
  • KPNCとKPSCは私的保険で、それぞれ400万人の会員がいる。ラボはreverse sequence screeningを使用し、KPNCはLIAISON CIA、KPSCはTrep-Sure EIAを最初のスクリーニングを行っている。Seroprevalenceは2%。
  • SFDPHからのサンプルは市の性感染症クリニックで陽性になったものを使用。まずPoint-of-careでRPRが施行され、陽性のサンプルがVDRL、TPPAを施行される。RPRが陰性でも医者が疑えばTPPA・VDRLがオーダーされる。

 

Treponemal testing

  • 全てのサンプルが7つのtreponemal assaysで検査される。CDCの判定者は臨床状況や当初の検査結果を知らされない。1、2、5、7はreverse sequence algorithmの最初のスクリーニングでよく用いられるもの。

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Case definitions

  • 過去のデータを参照し、以下のように梅毒を分類。1995検体のうち、1036 (52%)は診療情報か検体量が不足していた。判定者のうち2人だけが、CDCラボの7つのserologyの検査結果を知らされた。
  • primary syphilisは性器病変があり、①または②。①「暗視野顕微鏡でスピロヘータあり」かつ「reactive nontreponemal or treponemal serology」 ②「暗視野顕微鏡でスピロヘータなしか施行せず」かつ「reactive nontreponemal and treponemal serology」
  • secondary syphilisは全身性の皮膚病変+「reactive nontreponemal and treponemal serology」
  • early latent syphilisは症状がなく、検査結果は「reactive nontreponemal and treponemal serology」か「treponemal testsのいずれか2つが陽性」。梅毒の既往はなく、「梅毒患者と12ヶ月以内に性的接触がある」または「12ヶ月以内にいずれかの梅毒検査でnonreactiveであった検査結果がある」。
  • late latent syphilisは症状がなく、 検査結果は「reactive nontreponemal and treponemal serology」か「treponemal testsのいずれか2つが陽性」。梅毒既往はなく、「過去12ヶ月以内に梅毒検査結果がない」かつ「12ヶ月以内に梅毒患者と性的接触がない」。
  • prior treated syphilis onlyは梅毒既往があるが、サンプル採取日に梅毒の症状所見がなく、採取日から6ヶ月以降も梅毒の診断がなされない。
  • no syphilisはサンプル採取日にも、採取日以降6ヶ月経っても梅毒診断がなされず、梅毒既往がなく、これまでの梅毒検査がすべてnonreactiveで、今回行った7種類の検査のうち4つ以上が陰性であったとき。

 

Data analysis

  • 95%信頼区間。t検定、χ2乗検定を使用。P値は<.05。

 

Results

  • 959人。current syphilis患者は高齢者、男性、MSM、HIV陽性が多かった。(すべてP < .05)。

 

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  • 感度はFTA-ABSが90%で他のものよりやや低かった(TPPAと比べてp=.038、ほかp<.001)。特にsecondary syphilisでは、ほかの検査が感度100%であったのに、FTA-ABSでは92%であった。
  • 特異度にはばらつきがあり、Trep-Sure EIAは82%とやや低かった。TPPAは特異度100%。
  • 今回は41人が、カルテ情報と7つの検査中陽性が3つ以下という条件から「梅毒ではない」と判定されたが、その中で陽性に出たのは、Trep-Sure 85%、Centaur 61%、LIAISON 37%、INNO-LIA 25%、Bioplex 26%、FTA-ABS 2%。

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  • prior syphilisではFTA-ABSとTPPAは陽性がともに<95%。Immunoassaysの陽性率は高い。

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Discussion

  • 4つのimmunoassays (LIAISON、ADVIA Centaur、Trep-Sure、Bioplex)は、梅毒のステージに関わらず高い感度を示した。
  • FTA-ABSは特にprimary syphilisにはやや感度が低かった。FTA-ABSは1990年代の研究などでは梅毒のゴールドスタンダードとして使われていた時期もあったが、現在ではその有用性は揺らいでいると言える。ただし、神経梅毒診断には重要な検査である。
  • TPPAの特異度は100%で、ほかの検査結果が割れたときにはTPPAを信用してもよさそう。
  • Trep-Sureの特異度がやや低かった。TPPA、FTA-ABSをレファレンスに使用した研究で、Trep-Sureの特異度はそれぞれ99%、94%という数値があるが、CDCの検討ではTrep-Sureでreactiveだった人のうち18.6%-25.2%がTPPA nonreactiveであった(おそらく偽陽性)という検討もある。現時点ではTrep-Sureはwould not be a preferred immunoassay。
  • immunoassaysを用いてreverse sequence screeningをする場合、重要なのはEIA-reactive、RPR-nonreactiveの場合、TPPAを行って確認することである。
  • 梅毒の有病率が低い集団では、特異度の低い検査は偽陽性につながる。本研究はTPPAが最も特異度が高いことを示している。
  • 梅毒検査陽性はprior treated infectionでもpersistするが、primary stageで治療された人、HIVのある人では時間とともに弱まりやすい。本研究では、prior treated syphilisがどのstageで治療されたかについては検討していない。この点で層別化するのは有用かもしれない。

 

  • limitation

・検体は凍結された。凍結の影響は不明である。

FDAが承認したその他のimmunoassayもある。

・それぞれのimmunoassayの感度は同様であったが、<4%の差異を検出するパワーはない。

・primary syphilisでは、treponemalもnontreponemalも陰性となることがある。

・serologyだけで梅毒を診断するのは不十分である。患者の性的活動、梅毒既往、現在の症状・所見を考慮する。CDCガイドラインでも、serologyの結果が出る前でも、梅毒症状とリスクがあればpresumptiveに治療することをrecommendしている。