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医師の自学自習のためのブログ

薬剤性肺障害の原因薬剤―薬剤別

参考:薬剤性肺障害の診断・治療の手引き2018

 

  


ブレオマイシン

ARDS/肺水腫、OPEP、結節など。総投与量と発症率が相関する。高齢、既存の肺疾患、腎不全はリスク。

DLCOが低下してくる症例では中止すべき。

 


イリノテカン

・日本の臨床試験では投与患者の1.8%に薬剤性肺炎。米国では0.4%

IP合併患者には禁忌。

 


アムルビシン

臨床試験では2.2%。既存肺の線維化がある場合は発症率33%

IP合併患者には禁忌。

 


シスプラチン・カルボプラチン

・肺障害の頻度は低い。

 


オキサリプラチン

OP、肺線維症、DAD、気管攣縮など。

FOLFOXなどで使用される。投与回数が増えるごとにアナフィラキシー様症状の頻度が増える。

 


ゲフィチニブ

・市販後の検討では急性肺障害・IPの頻度は5.8%、死亡率38%

・死亡例ではDADがほとんど。多くが投与開始4週以内に発症する。

・発症リスクにPS2以上、喫煙歴、背景肺のIP、化学療法歴。予後不良因子にPS2以上、男性。


エルロチニブ

NSCLCの全例調査でIP発現率は4.3%。死亡率35%

・発症時期のピークは2週以内。58%4週以内。

・発症リスクは背景肺のIP、喫煙歴、COPDなど。死亡リスクはPS2以上、正常肺専有面積≦50%など。

・膵癌での検討ではIP発現率6.2%、死亡率3%と低かった。

 


mTOR阻害薬

エベロリムス(アフィニトール)

・適応:腎細胞癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫、腎血管筋脂肪腫

・肺障害発生率は10-20%、日本のデータでは30-50%。発症までの中央値は66日。

COPNSIPLIPDAD/ALIが主体。

ステロイドには反応しやすい

・ノバルティスの適正使用ガイドによると、

grade 1(症状なく画像のみ) 観察しながら継続

grade 2(症状あるが日常生活に支障なし) 中止により改善すれば再開

grade 3(日常生活に支障あり) 中止により改善すれば、再開を慎重に検討

grade 4(生命の危険あり) 再投与は行わない。

 

テムシロリムス(トーリセル)

・適応:腎細胞癌

・発生率はIP 17%、胸水6%、肺高血圧3%など。CT評価可能例では57%に認めたとの報告も。無症状も多い。

・治療開始4-8週が多い。用量非依存性。

COPDAD/ALIHPなど。

 


メソトレキセート

・広範なすりガラスが特徴。汎小葉性のモザイクパターン多い。

・咳嗽、息切れが主体で発熱も多い。治療開始数日から数週間での発症が多い。半年以内が75%

・薬剤中止のみでも改善しやすい。

・投与量との関連なし。

 


サラゾスルファピリジンメサラジン(アサコール、ペンタサ、リアルダ)

・サラゾスルファピリジンの肺障害はまれ。OP,DIPEHAIPEPなど。

・メサラジンでは比較的多い。EP最多。開始からの中央値は42日だが、最短は2日、最長は16年。

 


漢方薬

・オウゴン、ケイヒの関与が疑われているが、確証はない。

小柴胡湯C型肝炎に対してIFNと併用された際に肺障害が問題となった。

・細胞傷害性の機序とアレルギー性の機序の両方が考えられている。

 


抗菌薬

・特別多いとまでは言えない。

・テトラサイクリン、マクロライド、βラクタム、ニューキノロンST、ボリコナゾール、メフロキン、抗結核薬、タミフルなどで注意。

・治療開始1-2週での発症が多い。I型、III型、IV型の関与が推定されている。血沈亢進、白血球・CRP上昇、好酸球IgE上昇。DLST陽性は少ない。

・びまん性すりガラス、粒状影、散在性の浸潤影、EPパターン多い。

 


鎮痛薬

アスピリン喘息には酸性NSAIDsだめ(アスピリン、ジクロフェナク(ボルタレン)、イブプロフェン(ブルフェン)、インドメタシン、ロキソプロフェン、メフェネム酸(ポンタール)、ナプロキセン(ナイキサン)、ピロキシカム(フェルデン)、スルピリン(メチロン)など)。COX-2選択性の高い酸性NSAIDs(セレコキシブ、エトドラクハイペン)、メロキシカム(モービック))や塩基性NSAIDs(チアラミド(ソランタール))、アセトアミノフェンは比較的安全。

アスピリンによるARDS、その他NSAIDsによるEP報告あり。日本からもロキソニンによるEPOPHPあり。

アセトアミノフェンではDADEP多い。OPHPも。発症まで1週間程度。比較的短期間で発症する。

 


アミオダロン(アンカロン

・用量による。日本からの報告では低用量(200mg/d)以下でも5年間の累積発生率10%60歳以上は発症リスク。

・投与開始から6-12ヶ月が多い。総投与量が100-150gになると頻度が上がる。

・臨床像は多彩。咳嗽、息切れでの発症が多い。KL-6上昇やDLCO低下を認める。BALFや肺組織の泡沫マクロファージはアミオダロン蓄積の根拠となる。

 


DPP-4阻害薬

・ほとんどのDPP-4阻害薬でIP報告あり。

・両肺すりガラス影、BALFではリンパ球優位。

 


健康食品など

コエンザイムQ10によるEP、ニューアイリタンによるIP、キトサンによるAEP

・アマメシバによるBO

薬剤性肺障害の原因薬剤―臨床病型からみた分類

参考:薬剤性肺障害の診断・治療の手引き2018

 

 

間質性肺炎

 EGFR-TKImTOR阻害薬、プロテアソーム阻害薬(ボルテゾミブ)

 レフルノマイド、メソトレキセート、ペニシラミン、金製剤

 ブレオマイシン

 アミオダロン

 シクロフォスファミド

 インターフェロン

・発症の危険因子は、男性、高齢、喫煙歴、既存のIP、化学療法歴、放射線治療歴、腎障害、低肺機能などが様々な薬剤に共通する。

・総投与量は一部の薬剤で肺障害発症と関連する。ブレオマイシン、アミオダロンなど。

予後不良因子はいくつかの薬剤では検討されている。ゲフィチニブでは男性、喫煙、PS2以上。

 

IIPに準じて分類される。DADOPNSIPHP4つのパターンが代表的(HPIIPではないが)。

 

・通常は数週から数か月後に発症する。シクロフォスファミドやアミオダロンでは数年後に発症することも多い。

・炎症反応上昇、好酸球増多が見られることがある。KL-6は病型によって異なり、DADでは高いが、OPでは上がりにくい。肺機能では拘束性障害と拡散能低下がある。

 


肺水腫

・心原性(cardiologenic pulmonary edemaCPE)と非心原性(NCPE)を鑑別する。身体所見、画像、エコー、BNPなどを参考にする。

ARDSは臨床的な分類で、定義としてCPEは除く。病理学的にDADを想定した概念だが、ARDS診断基準を満たした症例のうち病理でDADであったのは40%という報告がある。ほかに感染、肺胞出血、OPなどがある。

 

・薬剤性肺障害による肺水腫といえば普通はARDSを含めたNCPEをいうが、広義には例えばカテコラミン投与や輸液過剰によるCPEも薬剤性である。

・薬剤性ARDSでは、ゲフィチニブ、シタラビン(Ara-C)、アミオダロン、生物学的製剤などが有名。

 


好酸球性肺炎

・末梢血の好酸球増多、BALF中の好酸球増多(ATSガイドラインでは25%以上)、肺生検における好酸球浸潤のいずれかを認める。

EPの鑑別では薬剤性のほかに、寄生虫、アレルギー、癌、真菌、粉塵、喫煙を考慮する。

AEPでは1週間以内の症状、CEPでは1ヶ月以上持続する症状を認める。胸水や胸痛を伴うこともある。ARDSHP心不全との鑑別はときに難しい。

 

報告数が多い薬剤

 メソトレキセート、メサラジン

 ミノサイクリン、レボフロキサシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン

 ダプトマイシン、セフトリアキソン、メロペネム

 ロキソプロフェン、ほかNSAIDs

 クロピドグレル(プラビックス)

 

・ほかに金製剤やブレオマイシンが有名だが使用頻度自体が減少している。

・生物学的製剤、分子標的薬、DOACなどの報告が増えている。

 


気道系病変

・気管支攣縮/気管支喘息:β遮断、NSAIDsアスピリン喘息)、アナフィラキシー、職業性の薬剤粉末吸入

ACE阻害薬による咳嗽:カプトプリル(カプトリル)、エナラプリル(レニベース)で多い

NSAIDsACE阻害薬、ペニシリンなどによる血管性浮腫は喉頭浮腫をきたすことがある。

・閉塞性細気管支炎(bronchiolitis obliteransBO):ペニシラミン、金、サラゾスルファピリジンなど。

・アマメシバによるBO健康被害

 


肺血管病変

・肺血栓塞栓:経口避妊薬エストロゲンステロイド

 

・肺胞出血:薬剤性のANCA誘導が問題になる。抗甲状腺薬、ペニシリン、テトラサイクリン、ペニシラミン、ヒドララジン、アロプリノールなど。肺胞・間質領域の薬剤性肺胞出血の原因は、悪性腫瘍薬、免疫抑制薬など多岐にわたる。

 

・肺高血圧:ニース分類2013では肺動脈性肺高血圧(1群)に含まれる(特発性、遺伝性、薬剤、各種疾患(結合組織病、HIV、門脈圧亢進、先天性、住血吸虫)。

・食欲抑制薬(アミノレックス、フェンフルラミン)は「確実な関連性あり」とされる。

・ほかにダサチニブ(スプリセル)、インターフェロンが知られる。

 


胸膜病変

・薬剤性ループス:発熱・関節痛・ANA陽性などが出現。50-80%で胸水がみられるが、胸水中の糖はSLEとは異なり正常。抗dsDNA抗体は陰性。

 

・胸水をきたす薬剤にバルプロ酸、ダントロレン、イミダプリル、プロピオチオウラシル、補中益気湯が知られる。

・サラゾスルファピリジンやメサラジンの胸膜炎報告あり。

BCR/ABL-TKIは胸水など体液貯留あり。ダサチニブは頻度高い。

・生物学的製剤の頻度増えている。

MAC抗体について

参考:呼吸器ジャーナル2018;66

MAC抗体について

glycopeptidolipidGPL)はMAC壁成分である。MACの血清型を規定し、GPL-coreと糖鎖からなる。

●抗GPL-core IgA抗体(キャピリアMAC抗体ELISA)が実用化され、2011年から保険適応になっている。IgG抗体も検討されたが、IgAのほうが有用であった。

GPLMAC以外に、M abscessusM fortuitumM chelonaeM scrofulaceumM smegmatisなどに存在する。TBM kansasiiには存在しない。

●キャピリアMAC抗体では、カットオフを0.7 U/mLとすると感度84%、特異度100%(肺MACTB、その他の肺疾患、健常人で検査をして)。14研究のメタアナでは、診断オッズ比23、感度69%、特異度90%、陽性尤度比7.4、陰性尤度比0.34

 

●肺MAC症における線維空洞型と結節拡張型ではMAC抗体の有用性に差はない(あるという報告もある)。

M aviumM intracellulareではMAC抗体の有用性に差はない

●高度病変があるほど抗体価が高く、陽性率が高い。塗抹陽性例は陰性例よりも高い。外科治療や薬剤により抗体価は低下し、再燃すると上昇する。したがってモニタリングに有効かもしれない。

偽陰性は塗抹陰性例、病巣が小さいなど。疾患活動性が高くても20-30%の症例でGPLに対する抗体が産生されないとされる。

●肺外MAC症での有用性は不明。

肺非結核性抗酸菌症(MAC以外)の概要・治療

参考:呼吸器ジャーナル2018;66

※Runyon分類:固形培地におけるコロニー形成に7日を超える遅速発育菌(IIIIII群)と7日以内の迅速発育菌(IV群)がある。迅速発育菌で有名なのがM abscessus complex、M fortuitum、M chelonae。

 

M abscessus(迅速発育菌)

M abscessus complex(MABCに)はsubspabscessusmassiliensebolletiiがある。質量分析DDHでは同定できない。

※M abscessus subsp. abscessusを単にM abscessusM abscessus subsp.massilienseを単にM massilienseなどと表記することがある。

M abscessus、M bolletiiマクロライドに暴露されると耐性遺伝子(erm遺伝子)が誘導される。ermマクロライドリボソームの結合を阻害する。erm遺伝子の検出は一般の施設では難しい。3日目の感受性検査で感受性、14日目の感受性検査で耐性になっていればermが活性化したと判断できる。

M massilienseではerm遺伝子が欠損している。M abscessusも点突然変異C28 sequevarT28C)ではerm遺伝子が活性化しない(M abscessus10-20%)。ただし、M massilienseM abscessusC28 sequevar)でも、MACと同様、23SrRNArrl)の変異によりマクロライドへの獲得耐性を持ちうる。

●亜種の同定が望ましいが、一部専門機関でのみ可能。

 

●初期治療(initiation phase)は、マクロライド経口+アミカシン+イミペネムCAMよりAZMのほうがermを誘導しにくいという報告があるが定説はない。チゲサイクリンを加えてもよい。4-12週程度。

●維持治療(continuation phase)ではマクロライドにクロファジミン、リネゾリド、モキシフロキサシン、ミノサイクリンなどを加え、AMK吸入を考慮。AMKマクロライドとともにキードラッグとなる。約1年。

●他のNTMとの合併ありうる。MACを合併していた場合、EBRFPを加えなければMACに対して単剤治療となりうる。逆にMACの治療のみを行うと、MABCに対しては単剤治療となりうる。

 

M kansasii

●喫煙や粉塵吸入がきっかけとなり、若年者にも発症しやすい。右肺尖部、空洞影を呈する。

IGRAが陽性となりうる(日本からの報告では20%程度)。

●空洞を呈しやすく、進行性の場合が多いため、積極的に治療する。

INH 5mg/kg+RFP 10mg/kg+EB 15mg/kg(日本の治療指針:結核2012;87:83

●海外からの報告(CID2003;37:1178)ではCAM 500-1000mg+EB 25mg/kg+RFP 600mgの週3回投与も報告されている。INHの代わりにCAMでもよいかもしれない。

RFPの使用が特に重要。RFPを含むレジメンでは6ヶ月での菌陰性化率が100%であった。再発、治療抵抗例ではRFP耐性をチェックする。

 

M xenopi

●カナダや欧州の一部ではMACに次ぐ頻度。TBCOPDなどによる既存の空洞に感染しやすいが、近年は基礎疾患のない症例も報告が増えている。

BTSガイドラインではMACのメニュー((AZMorCAM)+RFPEB+MFLXorINH)の4剤。重症例ではAMKadd-onするとある。

 

M szulgai

●環境からの検出は少なく、患者から検出された場合には臨床的意義が大きい。

●治療反応性はよい。

RFP+EB+マクロライドorキノロン)の3剤治療。

 

M gordonae

M fortuitum

●分離頻度は高いが、ほとんどが混入・定着。

肺高血圧治療薬一覧

肺高血圧の薬剤一覧

 

プロスタサイクリン アナログ     エポプロステロール   フローラン            

                                   トレプロスチニル      トレプロスト          

                                   ベラプロスト          ドルナー/プロサイリン 錠

                                   セレキシパグ         ウプトラビ             

                                   イロプロスト          ベンテイビス           吸入液

 

エンドセリン受容体拮抗薬     センタン            ラクリア

                                   アンブリセンタン       ヴォリブリス

                                   マシテンタン           オプスミット

 

PDE5阻害薬                  シルデナフィル         レバチオ

                                   タダラフィル            アドシルカ

 

sGC刺激薬                    リオシグアト            アデムパス      CTEPHに唯一適応

soluble guanylate cyclase

 

・プロスタサイクリン=プロスタグランジI2PGI2)→アデニル酸シクラーゼATPからcAMP→血管収縮の阻害

・エンドセリンは血管を収縮させる

eNOSNOsGCGTPからcGMPプロテインキナーゼG→血管収縮の阻害

PDE5cGMPを分解するので、PDE5阻害薬によりcGMPが増える

sGC刺激薬はNOを介さず血管を拡張する

PDE5阻害薬とsGC刺激薬の併用は禁忌