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医師の自学自習のためのブログ

HIV初期治療薬(2020年8月現在)

基本的には3剤併用である。1st choiceで用いられるものは原則、

NRTI 2剤+(INSTI or NNRTI or PI)1剤

 

NRTIは……

・TAF/FTC

・ABC/3TC HLA-B*5701では禁忌(日本人での頻度0.1%)

 

INSTI(インテグラーゼ阻害)は……

・DTG 胎児の神経管欠損?

BIC

・RAL

・EVG/c

 

NNRTIは……

・RPV VL≧10万では効果落ちる

 

PIでは……

・DRV genetic barrier高く耐性出にくい。リトナビルorコビシスタットと。

 

以上の組み合わせでシングルタブレットが出ているもの(TDFでなくTAFで)

・ビクタルビ BIC、TAF、FTC

・トリーメク DTG、ABC、3TC

・ゲンボイヤ EVG/c、TAF、FTC

・シムツーザ DRV/c、TAF、FTC

・オデフシィ RPV、TAF、FTC

抗寄生虫薬 一覧

やや特殊な寄生虫感染症

 

原虫

マラリア薬(略)

メトロニダゾール(フラジール、アネメトロ):トリコモナス、アメーバ赤痢ジアルジア (以上保険)

チニダゾール:トリコモナス(保険)

 

蠕虫

メベンダゾール――蟯虫(保険)、回虫/鞭虫など線虫一般、包虫(妊婦禁忌)

アルベンダゾール――包虫(エキノコッカス)(承認)、鞭虫/蟯虫/回虫など線虫一般

ピランテル(コンバントリン)――回虫、蟯虫、鉤虫

 

イベルメクチン(ストロメクトール)――糞線虫疥癬

プラジカンテル(ビルトリシド)――吸虫条虫

結核治療中断時の対応

結核治療中に、副作用やアドヒアランスの問題で中断されてしまうケースがある。

(参考:IDSAガイドライン Clin Infect Dis 2016;63:e147)

 

初期治療時(例:INH+RFP+EB+PZA 2ヶ月)

・中断期間14日未満:3ヶ月以内に完了できるなら予定の内服回数になるまで

・中断期間14日以上:最初から

 

維持治療時(例:INH+RFP 4ヶ月)

・80%以上内服できている

 ・維持治療開始時の塗抹陰性:決められた日数で終了

 ・維持治療開始時の塗抹陽性:予定の内服回数になるまで

・80%未満の内服

 ・中断期間が3ヶ月未満:中断が2ヶ月連続していなければ予定の内服回数になるまで。ただし計6ヶ月のレジメンなら9ヶ月以内に完了する。できなければ最初から。

 ・中断期間が3ヶ月以上:最初から

 

抗凝固薬(クイズ)

 

ヘパリン

・ヘパリンは様々な分子量の多糖類が混ざった状態で存在する。

・未分画ヘパリンでは分子量3000-30000程度(平均15000)で、重要な5糖鎖(ペンタサッカライド)を含むのは1/3程度。

・●●と結合してトロンビンを阻害。他に●●因子を阻害する。*1

 

・どの因子を阻害するかは糖鎖の長さで違う。糖鎖が18より長いとトロンビンが不活化され(ATと結合)、18より短いと抗トロンビン作用はない(ATと結合しない)が、Xa因子を阻害することで抗凝固を示す。

・血管上皮やマクロファージ、血小板などにも非特異的に結合してしまう。

 

未分画ヘパリン(unfractionated heparin;UFH)

・抗トロンビン作用、抗Xa作用は概ね1:1。

半減期は40-60分と短い

 

低分子ヘパリン(low molecular weight heparin;LMWH)

・商品名●●

・分子量は2000-9000(平均4000)と未分画ヘパリンの1/3程度。

・UFHと比べて、●●作用が高い/低い。

(クレキサンは抗Xa:抗トロンビンが14:1)

・APTTが延長しない。

・ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)をきたしにくい。

半減期3-4時間とUFHよりやや長い。

*2

 

ダナパロイドナトリウム

・商品名●● *3

・ヘパリンやLMWHを除去してヘパリン様物質を抽出したもの。

・へパラン硫酸84%、デルマタン硫酸12%、コンドロイチン硫酸4%など。

・抗Xa:抗トロンビンが22:1。

・APTTが延長しない。

・血小板への作用はほとんどなく、抗ヘパリン抗体への反応も低い。

 

フォンダパリヌクス

・商品名●●

・●●を化学的に合成したもの。非特異的な結合が少なく、94%がATに結合できる。

・抗Xa:抗トロンビンが7400:1。

・血小板への影響がない=出血リスクが低い。

半減期14-17時間と長く、1日1回の皮下注。

*4

 

ヘパリンの中和

・●●がよく用いられる。

・UFH、LMWH、ダナパロイド、フォンダパリヌクスには効果が●。

*5

 

 

ワルファリン

・ビタミンK拮抗薬(vitamin K antagonist;VKA)にはインダンジオン系と●●系があるが、日本で承認されているのは●●系のワルファリンのみ。

・ビタミンK依存性凝固因子の前駆体(=PIVKA;protein induced by vitamin K absence)は、そのグルタミン酸残基が酵素●●によってγカルボキシグルタミン酸残基に変換されることで成熟する。ビタミンKはこの酵素補酵素として働く。

・ワルファリンはビタミンKの還元酵素●●を阻害する。還元型ビタミンKがγカルボキシラーゼの補酵素になるため、還元されなければ凝固因子が成熟できない。

・ワルファリンは光学異性体(●体と●体)の混合物。

・●体のほうがビタミンK阻害効果が高く、主にCYP2C9で代謝される。●体はCYP1A2、CYP2C19、CYP3A4などで代謝される。

・ワルファリンはプロテインC、S、Zも阻害するため、投与初期3-4日ごろに一時的に過凝固状態を起こすことがある。

*6

 

ワルファリンの中和

・ワルファリンの投与を中止すれば3-4日で凝固能は回復する。

・ワルファリンはVKORを阻害する(=ビタミンKの還元を阻害する)が、γカルボキシラーゼは阻害しない(=還元型ビタミンKがたくさんあればOK)ため、ビタミンK製剤を投与することでワルファリンの効果を減弱できる。ただしPT-INRが回復してくるまで12-24時間要する

・急速に補正するには●●を用いる。近年ではII、VII、IX、Xの4因子含有プロトロンビン製剤(商品名●●)が保険収載された(Lancet 2015;385:2077)。

*7

 

DOAC(direct oral anticoagulant)

・ワルファリンと比較した特徴を3つ挙げろ

・抗トロンビン薬を1つ、抗Xa因子薬を3つ挙げろ

 *8

 

抗トロンビン薬:ダビガトラン(プラザキサ)

・生物学的利用能が6-7%と低い

・経口薬はプロドラッグであり代謝が必要

・80%が腎代謝であり、腎機能の影響を強く受ける

 

抗Xa因子薬

・肝臓のCYP3A4で代謝され、腎機能の影響を受けにくい

*1:アンチトロンビン(AT) IXa Xa XIa XIIa

*2:フラグミン、クレキサンなど 抗Xa作用が高く、抗トロンビン作用が低い

*3:オルガラン

*4:アリクストラ ペンタサッカライド

*5:プロタミン ある、弱い、ない、ない

*6:クマリン γカルボキシラーゼ VKOR(vtamin K12,3-epoxide reductase / vitamine K oxide reductase) R体とS体 S体 R体

*7:新鮮凍結血漿 ケイセントラ

*8:モニタリング方法がない 薬物・食物との相互作用が少ない 効果発現が早く、半減期が短い

ダビガトラン(プラザキサ)

リバロキサバン(イグザレルト) エドキサバン(エリキュース) アピキサバン(リクシアナ)

血小板機能・抗血小板薬機序(クイズ)

参考:Hospitalist 2019;7(3):431

 

血小板による止血の機序

・血小板は、血管内皮細胞で産生された●●と、血小板膜上の●●複合体を介して損傷部位に結合する。この結合は弱く、血小板は流速を落として損傷部位を転がるように移動する。*1

 

・損傷部位に露出した●●と血小板膜上の●●によって、血小板は損傷部位に強く結合する(血小板●●)。*2


・血小板は活性化し、
 形態変化:偽足を伸ばしアメーバ状に変わる
 細胞内顆粒の放出(●●、●●などが放出)
 細胞膜リン脂質からの●●の産生・放出
 ●●結合部位である●●の構造変化が誘導される
などが起きる。*3

 

・損傷部位に露出した●●によって凝固因子活性化がトリガー・血小板膜で触媒され、●●が産生される。*4

 

・活性化した血小板は●●と●●を介して結合する(血小板●●)。血小板血栓が形成され(一次止血)、●●によって血栓が安定する(二次止血)。*5

 

血小板活性化因子

・血小板活性化因子を4つ挙げよ*6

 

トロンビン

・凝固カスケードの産物として●●から産生される。血小板膜上の●●(7回膜貫通型・Gタンパク共役型受容体)に結合し、ホスホリパーゼC活性化→イノシトールリン脂質系を介して細胞内●●濃度を上昇させることで血小板を活性化させる。*7

・未承認の*8はPAR-1阻害薬

 

ADP(アデノシン2リン酸)

・血小板内の顆粒に貯蔵され、血小板が活性化されると分泌される。血小板膜上の●●・●●(7回膜貫通型・Gタンパク共役型受容体)に結合し、カルシウム濃度を上昇させる。*9

 

・P2Y1はイノシトールリン脂質系を介して細胞内カルシウム濃度上昇。

・P2Y12はアデニル酸シクラーゼ(AC)阻害から●●を低下させ、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。*10

 

*11はチエノピリジン誘導体で、CYPで活性化されたのちにP2Y12を阻害

*12は直接P2Y12を阻害する

 

TXA2

・●●カスケードによって、酵素の●●・●●・●●の働きでリン脂質から生成される。血小板膜上のTXA2受容体(7回膜貫通型・Gタンパク共役型受容体)に結合し、イノシトールリン脂質系を介して細胞内カルシウム濃度を上昇させる。*13

 

・COXにはCOX-1とCOX-2があるが、血小板に含まれるのはCOX-1のみ。

*14はCOX-1を阻害する

 

セロトニン

・ 血小板内の顆粒に貯蔵され、血小板が活性化されると分泌される。血小板膜上の●●(7回膜貫通型・Gタンパク共役型受容体)に結合し、カルシウム濃度を上昇させる。*15

・この受容体の阻害薬が*16

 

血小板活性化抑制因子

・2つ挙げよ*17

 

PGI2(プロスタサイクリン)

・血管内皮細胞が産生する。

・血小板膜上のPGI2受容体(7回膜貫通型・Gタンパク共役型受容体)に結合し、アデニル酸シクラーゼ(AC)を介してcAMPを上昇させ、カルシウム濃度を低下させる。

・PGI2誘導体が*18

・cAMPを分解するPDE3の阻害薬が*19

 

NO

グアニル酸シクラーゼ(GC)を介してcGMPを上昇させ、カルシウム濃度を低下させる。

・cGMPを分解するPDE5の阻害薬が*20

 

*1:vWF GP Ib/V/IX

*2:コラーゲン GP VI 粘着

*3:ADP セロトニン TXA2 フィブリノゲン GPIIb・IIIa

*4:組織因子 トロンビン

*5:GP IIb/IIIa フィブリノゲン 凝集 フィブリン

*6:トロンビン ADP TXA2 セロトニン

*7:プロトロンビン PAR-1 カルシウムイオン

*8:vorapaxar、atopaxar

*9:P2Y1 P2Y12

*10:cAMP

*11:チクロピジン(パナルジン) クロピドグレル(プラビックス) プラスグレル(エフィエント)

*12:チカグロレル(ブリリンタ)とcangrelor(静注薬;未承認)

*13:アラキドン酸 ホスホリパーゼA COX TX合成酵素

*14:アスピリン

*15:5-HT 2A

*16:サルポグレラート(アンプラーグ)

*17:PGI2 NO

*18:ベラプロスト(プロサイリン)

*19:シロスタゾール(プレタール)

*20:ジピリダモール(ペルサンチン)