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医師の自学自習のためのブログ

インフルエンザ様疾患に対するタミフル(原著)

Lancet 2020;395:42

 

プライマリケアで遭遇するinfluenza-like illnessに対して、通常ケアに加えてタミフルを加えるか加えないかのランダム化、オープンラベル試験。約1500人ずつで比較。

★primary endpointのtime to recoveryはタミフル群で1日早かった。高齢(66歳以上)、重症のインフルエンザ様疾患、重症の合併症あり、症状持続時間長いサブグループでは、3.20日早かった。

★対象のうちPCR-confirmedのインフルエンザはわずか半分。インフルエンザであったのかなかったのか……

★ともかくインフルエンザシーズンのインフルエンザっぽい患者は「タミフルを飲むと1日早く元気になる」らしい。 

 

背景

●抗インフルエンザ薬は、多くのヨーロッパ諸国ではコスト・副作用・エビデンスの不足などから、プライマリケアの場では処方されないことが多い。

●オセルタミビルはCDCのガイドラインでは、入院患者・重症患者・インフルエンザ合併症のハイリスク患者において、症状発現48時間以内に開始できる場合にはrecommendとされている。

●成人・プラセボ対照のメタアナラシスでは、症状改善までの時間を17.8時間短縮すると報告されている(Lancet 205;385:1729)。

 

方法

●オープンラベル、pragmatic、adaptive、ランダム化比較試験。

プライマリケアの場で、インフルエンザ様疾患(influenza-like illness:インフルエンザ流行期に発熱・呼吸器症状・全身症状が出現)を発症して72時間以内の1歳以上の患者に、通常のケアに加えてオセルタミビルを併用するかしないか1:1で比較。

●除外:慢性腎障害、免疫不全、担当医が抗ウイルス薬が必要と判断、オセルタミビルのアレルギー歴、2週間以内に手術や全身麻酔を予定している、生命予後が6ヶ月以内と考えられる、症状発現72時間以内のランダム化が不可能など。

●primary endpointはtime to recovery(熱、頭痛、筋肉痛がminorまたはabsentとなり通常の活動に復帰できるまでの時間)

●Bayesian piece-wise exponential primary analysis modelを用いて、年齢、併存疾患などに応じたサブグループ解析も行った。

 

結果

●ヨーロッパの15ヶ国、3つのシーズンにわたって、3266人の患者をランダム化。1629人が通常ケア+オセルタミビル群、1637人が通常ケアのみ群。それぞれ5人、2人は同意撤回などで介入受けず。11歳以下14%、66歳以上6%。

●primary outcomeを検討できたのは1533人(94%)vs 1590人(93%)で、この3059人のうちPCR-confirmedのインフルエンザは1590人(52%)だった。

●primary outcomeは、オセルタミビル併用群で優れていて(HR 1.29、Baysian credible interval 1.20-1.39)、1.02日(0.74-1.31日)早かった。事前に設定したサブグループ解析では、この値は0.70日(11歳未満、重症でない、合併症なし、症状持続時間短い)から3.20日(66歳以上、重症、重症の合併症あり、症状持続時間長い)までの幅があった。

●オセルタミビル群では、嘔気嘔吐が増加した。

 

結論

プライマリケアにおけるインフルエンザ様症状でオセルタミビルを併用すると、併用しないよりもtime to recoveryが1日早い。高齢、重症、合併症がある患者ではよりメリットが大きい。

 

バンコマイシンとピペラシリン/タゾバクタム併用は腎障害が強い(原著)

バンコマイシンとピペラシリン/タゾバクタム併用は腎障害が強い

(Crit Care Med 2018;46:12)

ステマティックレビュー・メタアナラシス

 

目的

バンコマイシン+ピペラシリン/タゾバクタムの急性腎障害を評価する

バンコマイシン+ピペラシリン/タゾバクタム、バンコマイシン単剤、バンコマイシン+(セフェピムorカルバペネム)、ピペラシリン/タゾバクタム単剤を比較。

 

データ

●2017年4月までのデータを抽出

 

結果

●15の論文、17の会議録を抽出。24799人の患者を含んでいた。

●急性腎障害はバンコマイシン+ピペラシリン/タゾバクタム併用では22.2%、他の群では12.9%だった。

バンコマイシン+ピペラシリン/タゾバクタム併用を、他の群と比較したオッズ比は、vsバンコマイシン単剤で3.40、vsバンコマイシン+(セフェピムorカルバペネム)で2.68、vsピペラシリン/タゾバクタム単剤で2.70だった。

黄色ブドウ球菌菌血症におけるリファンピシン併用(原著)

黄色ブドウ球菌菌血症にリファンピシンを併用してもベネフィットなし

(Lancet 2018;391:668)

ARREST trial

 

黄色ブドウ球菌菌血症で14日間のリファンピシン併用をプラセボと比較。

★primary outcomeの「ランダム化後12週以内のtime to bacteriologically confirmed treatment failure or disease recurrence, or all-cause death」は、リファンピシン群62人(17%)とプラセボ群71人(18%)で有意差なし。

 


背景

黄色ブドウ球菌菌血症の最適な抗菌薬選択に関する研究は乏しい。

●リファンピシンを併用すると予後が改善するという仮説がある。

●4つの研究を対象としたシステマティックレビュー(J Med Microbiol 2014;63:841)では、54人のリファンピシン併用患者と44人の非併用患者を比較し、リファンピシンを併用したほうが死亡率、臨床的/細菌学的failureを減少させると結論付けているがデータは十分ではない。

 

方法

●多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ比較。UKの29施設。

●18歳以上の黄色ブドウ球菌菌血症患者(血液培養1セット以上が陽性)で、≦96時間抗菌薬投与を受けた患者。

●リファンピシンの感受性がないことが分かっている、リファンピシン不耐用、血培から多数の菌種、結核疑い、リファンピシンを用いる理由が他にある、などは除外。

●1:1にリファンピシン群かプラセボ群に割付。リファンピシン群では体重によって600 mgまたは900 mg/日を内服または静注で投与。14日間、またはバックボーンの抗菌薬が終了されるまでのどちらか短い期間投与される。

●Primary outcomeはランダム化後12週以内のtime to bacteriologically confirmed treatment failure or disease recurrence, or all-cause death。

 

結果

●758人がランダム化。リファンピシン群370人vs プラセボ群388人。

●男性65%、年齢65歳。

●64%が市中、47人(6%)がMRSA

●フォーカスは自然弁4%、関節8%、人工弁or人工関節2%、血管内植え込みデバイス5%、深部組織(脳・骨など)・膿瘍23%、カテーテル17%、皮膚軟部18%、not established 18%など。

 

●通常の抗菌薬は29日(IQR 18-45)投与。フルクロキサシリン82%、アモキシシリン/クラブラン酸30%、ピペラシリン/タゾバクタム29%、バンコマイシンorテイコプラニン50%、セファロスポリン28%、キノロン12%など。

●今回の研究とは別の臨床的理由でリファンピシンを投与したのが、13日以内に開始した患者43人(6%)、14日以降に開始した患者41人(5%)。

 

●12週までのイベントは、リファンピシン群62人(17%)とプラセボ群71人(18%)(HR 0.96, 95% CI 0.68-1.35)で有意差なし。

●リファンピシン群63人(17%)、プラセボ群39人(10%)はadverse eventsあり(p=0.004)。24人(6%)、6人(2%)でdrug interactionsあり(p=0.0005)。

 

結論

黄色ブドウ球菌菌血症において通常治療にリファンピシンを追加してもベネフィットはない。

AmpC βラクタマーゼ過剰産生菌

★AmpCはESBLより知名度が低い気がする。

★一部のグラム陰性桿菌はAmpC βラクタマーゼを過剰産生することで、第3世代セフェムへの耐性を獲得する。

★AmpCを過剰産生しうる菌種が第3世代セフェムに感受性であるときに、第3世代を使ってよいか第4世代を使ったほうがよいか、という疑問がある。

medicina 2019;56:1114、臨床と微生物 2015;42、J-IDEO 2018;2:62

 

AmpC βラクタマーゼの概要

●βラクタマーゼのうち、アミノ酸配列に基づくAmblerの分類(A~D)で「クラスC」、Bush&Jacobyの分類で「グループ1」にあたる。

ペニシリン系だけでなく、セファロスポリン/セファマイシンも分解できる。

●菌種ごとにAmpCの構造や分解能は異なる。産生量が増えれば当然分解能も高まる(=耐性傾向が強まる)。

●第1世代セフェム(セファゾリンなど)、セファマイシン(セフメタゾールなど)の分解能が高く、第3世代セフェム(セフトリアキソンなど)の分解能はやや落ちる(=過剰産生によってようやく分解可能)。第4世代セフェム(セフェピムなど)はほぼ分解しない。カルバペネムも大丈夫。

●βラクタマーゼ阻害薬(クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム)による阻害は受けない。ESBLとはこの点が異なる。阻害にはボロン酸やクロキサシリンが必要。

●構造上はセリン残基を活性中心に持ち、ESBLに似る。メタロβラクタマーゼとは構造がだいぶ異なる。

 

 

AmpC過剰産生菌

●「AmpC過剰産生菌」とは「AmpCをある一定量以上産生し、その結果として特徴的な感受性のパターンと臨床的な抗菌薬の効果/耐性を示す菌」のこと。

●Enterobacter、Serratia、Citrobacter freundii、Pseudomonas aeruginosa、Acinetobacter baumanii、Morganella morganii、Aeromonas、Hafniaなどは染色体性にAmpCを産生する。

→ふだんはその発現は抑制されているが、βラクタムに暴露されると発現が誘導(induction)され、産生量が増える。さらにβラクタムの暴露が続くと遺伝子変異が生じ、それ以上βラクタムが投与されなくても常時AmpCが過剰産生される状態になる(derepression)。

 

●Klebsiella属、Salmonella属、Proteus mirabilisは染色体性のAmpC遺伝子を持っていない。E coliはAmpC遺伝子自体は持っているが、臨床的に無視できる。

●染色体性にAmpCを持っていない菌でも、プラスミド性にAmpC遺伝子を獲得することで「AmpC過剰産生」が可能である。

 

 

AmpC過剰産生菌かどうかの判断

●臨床的には特徴的な感受性パターンから判断されることが多い。

 ・第3世代セフェム(セフトリアキソン、セフタジジムなど) 耐性

 ・セファマイシン(セフメタゾールなど) 耐性

 ・第4世代セフェム(セフェピムなど) 感受性

 ・カルバペネム 感受性

 ・βラクタマーゼ阻害薬によって阻害されない

 

●一方ESBLは、「第3世代セフェムや第4世代セフェムには耐性」「セファマイシンやカルバペネムには感受性」「βラクタマーゼ阻害薬で阻害される」の場合が多い。

 

●AmpC過剰産生を実際に証明することは難しい。AmpC阻害物質(ボロン酸、クロキサシリンなど)を用いる、AmpC遺伝子をPCRで証明する、などの手法がある。

 

 

AmpC過剰産生菌による感染症の治療

●実際に「AmpC過剰産生菌の感受性パターン」を示すグラム陰性菌感染症であれば、第4世代セフェムやカルバペネムが用いられるだろう。

●染色体性にAmpCを産生する菌種で、第3世代セフェムに感受性を示しているとき(=AmpCを過剰産生はしていない状態と考えられる)に、第3世代セフェムで治療してよいか、という臨床的疑問がある。

→短期間(1週間前後)であればOKかもしれない。長期間(>2週間前後)であれば、AmpC過剰産生状態にさせないよう、先回りして第4世代セフェムを用いたほうがよいケースもあるだろう。エビデンスはない。

 

心房細動患者の禁酒(原著)

禁酒によって心房細動の再発が減る

(N Engl J Med 2020;382:20)

 

★ベースが洞調律の心房細動、かつregular drinker(平均飲酒量約16 drinks/week)の患者を禁酒群70人vsコントロール群70人にランダム割付。6ヶ月フォローし心房細動の再発などを比較。

★禁酒群は2 drinks/週、コントロール群は13 drinks/週の飲酒あり。

★心房細動再発は禁酒群53%、コントロール群は73%で有意に減少。

★ちなみに日本酒1合やビール500mLで2 drinks相当。1日1合程度の飲酒でも、心房細動には悪影響がありそうだ。 

 


背景

●観察研究では、アルコール摂取と心房細動、左房拡大、左房線維化、アブレーション後の不整脈再発などとの関連が示されている。

●7-14 drinks/週の摂取でも悪影響が報告されている。

注)1 drink=アルコール約12 g。日本の「1単位」は20 g(≒日本酒1合、ビール500mL)。

●本研究では禁酒による心房細動の二次予防について調査する。

 

方法

●前向き、オープンラベル、ランダム化試験。オーストラリアの6施設。

●18-85歳。週に10 drinks以上を摂取するregular drinker。

●過去に有症状の発作性(paroxysmal:過去6ヶ月に2回以上のエピソード)または永続性(persistent)の心房細動があり、ベースライン時点で洞調律の患者。アブレーションの予定はなく、それまで行われていた治療はそのまま実施される。

●除外:アルコール依存・乱用、精神疾患、心機能悪い(EF<35%)など。

 

●run-in periodにアルコール日記をつけさせ、試験参加の意思を確認。

●1:1で禁酒群(abstinence)かコントロール群に割付。禁酒群では6ヶ月間の完全な禁酒を指示する。アドヒアランスを保つための方策がいくつかあり。コントロール群ではそれまでの飲酒を続けてもらう。

●心リズムはペースメーカー、非植え込みのloop recorder、AliveCor mobile phone applicationなどでモニタリングされる。患者は日に2回、30秒の心電図記録を送信する。アドヒアランスが悪い場合は7日間のホルター心電図を装着するなどする。

●primary end pointは、

 ・心房細動のrecurrence:30秒以上持続する心房細動

 ・6ヶ月間の心房細動burden:心房細動のあるproportion of time(?)

 

結果

●140人がランダム化。85%男性、平均62歳。発作性が約6割。アブレーション後の患者が約3割。抗不整脈薬は6-7割で使用。

●70人が禁酒群。70人がコントロール群。アルコール摂取量は禁酒群で平均16.8 drinks/週→2.1 drinks/週に減少(87.5%の減少)、コントロール群では平均16.4 drinks/週→13.2 drinks/週に減少(19.5%の減少)。

●心房細動のrecurrenceは禁酒群 37人/70人(53%)vs コントロール群 51人/70人(73%)

●心房細動のburdenは禁酒群 0.5%(IQR 0.0-3.0)vs コントロール群 1.2%(IQR 0.0-10.3)

●その他のアウトカム

 ・心房細動による入院:9% vs 20%

 ・体重は6ヶ月で禁酒群vsコントロール:-3.7kg

 ・EHRAの心房細動症状スコアのmoderate/severeの割合:10% vs 32%

●post hoc解析で、1-9 drinks/週、≧10 drinks/週をcomplete abstinenceと比較

 ・1-9 drinks vs 禁酒:HR 2.1

 ・≧10 drinks vs 禁酒:HR 2.3

 

結論

禁酒は心房細動のrecurrenceを減少させる。