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CMVアンチゲネミア法(C7-HRP、C10/11)をどう使うか

日常臨床でCMVアンチゲネミア(C7HRPまたはC10/11)が測定されることがある。「CMVアンチゲネミアが陽性」であれば、CMV infectionであると言える。

CMV infection:体液や組織からCMVの抗原や核酸が分離できる状態で、症状・所見の有無を問わない。

 

CMV disease:症状・所見を伴ったCMV infectionのこと。ウイルスによる症候(発熱、血球異常など)またはtissue-invasive syndromeとして表現される。

(UpToDateより)

 

初感染による軽微な症候や伝染性単核球症はともかく、臓器病変を伴うCMV diseaseがあれば治療が必要である。

臓器病変の有無は、組織の病理所見(免疫染色・封入体など)や特徴的な所見(網膜炎など)によってなされる。

 

一方、diseaseに至っていないinfection(=症状・所見はないがCMVアンチゲネミアやqPCRが陽性)に抗CMV薬が必要か議論がある。移植後患者についてはよく検討されており各ガイドラインにも記載があるが、その他の免疫抑制状態(HIV感染、抗リウマチ薬使用など)の場合には定説がない。

なお我が国では、qPCRに保険が適応されないため、通常CMVアンチゲネミア(C7HRPもしくはC10/11)が用いられる。

 


移植後患者のサイトメガロウイルス感染症対策

(参照:UpToDate、検査と技術2012;40:1473、造血細胞移植ガイドライン・ウイルス感染症の予防と治療・サイトメガロウイルス感染症第4版

・移植後の感染症として頻度が高く(20-60%)、移植1-3ヶ月後に好発する。

・移植後に一定期間(100日に設定した研究が多い)抗CMV薬を予防投与する戦略(prophylaxis)と、CMV活動性をCMVアンチゲネミアやPCRによってモニタリングし、基準値を超えた際に抗CMV薬を投与する戦略(preemptive therapy)がある。

 

・米国のガイドライン(Tranplantation 2010;89:779)では、ハイリスク群(ドナーがCMV抗体陽性・レシピエントが陰性など)に対するprophylaxisを推奨している。

・ただしprophylaxisには、

 ・投与終了後にlate onset CMV感染症が増加する、

 ・抗CMV薬による骨髄抑制が他の感染症のリスクを高める

 ・保険適用の問題

といったデメリットがあり、我が国ではpreemptive therapyが採用されるケースが多い。

 

以下、造血細胞移植ガイドライン・ウイルス感染症の予防と治療・サイトメガロウイルス感染症第4版(日本造血細胞移植学会2018年8月)を参照

・「(ガンシクロビルの)全例への予防投与は(中略)推奨されない。ただし、CMV感染症の高リスク群への予防投与については検討する価値がある」とあり、基本的にpreemptive therapyを勧めている。

・患者のリスクに応じてCMVアンチゲネミア・qPCRの基準値が設定され、それを超えた場合にpreemptive therapyが開始される。例えばC7-HRPでは10個/50000個、高リスク群では2個/50000個が基準値に設定されている。

・モニタリングは週1回行う。陽性となった場合、基準値と比較し高値であればpreemptiveにガンシクロビルを開始する(5mg/kg・1日1回または6mg/kg/日・週5回)。開始後も週1回のモニタリングを行い、値が50%以下に減少した場合には減量し、陰性化した場合には終了する。

・preemptive therapyの普及により、特にCMV肺炎の発症はほぼ抑制され、移植後100日以内のCMV感染症の発症は、かつては30%以上であったが、現在は10%未満となっている。CMV胃腸炎の頻度が増加している。

 


HIV感染症に伴うサイトメガロウイルス感染症

CMV感染症はAIDS指標疾患だが、CMV infectionの状態は基本的には治療対象ではない。アンチゲネミアの値が〇〇以上だからガンシクロビルを投与する、〇〇以下だから投与しない、という発想はしない。

ただしCMV infectionであることが、将来CMV diseaseを発症するリスクを高めるのは間違いなく、またCMV infectionにガンシクロビルを投与するとCMV disease発症が抑制されるのも確か。

実際には、CMVアンチゲネミアの値が高ければ臓器病変を探し、あるいは何らかの臓器病変が発覚した際にCMVアンチゲネミアを測定してCMV diseaseを鑑別に挙げる、といったアプローチになると思われる。

網膜炎についてのみ、二次予防・維持治療の推奨がある(3ヶ月以上CD4>200で、かつHIV-RNAが検出されないとき終了)(EACS Guidelines 2017)。

 

CMVの抗原、核酸、抗体の結果をもってCMV diseaseを診断・除外すべきではない。ただし、CMV感染症は再活性化がほとんどであり、CMV seronegativeであればCMV感染症ではない可能性が高まる。

(UpToDate:AIDS-related cytomegalovirus gastrointestinal disease)

  

血液における抗原・核酸の検出は診断の根拠に用いるべきではない。脳脊髄液のCMV-DNA陽性は、CMVの中枢神経感染症を支持する。

(UpToDate:AIDS-related cytomegalovirus neurologic disease)

  

血液における抗原・核酸の検出は網膜炎の診断根拠に用いるべきではない。IgG抗体陰性は、網膜炎のetiologyがCMVではない可能性を高めるが、完全に除外できるとは言えない。

(UpToDate:Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of AIDS-related cytomegalovirus retinitis)

  

619人のAIDS患者(median CD4+ 21/µL)を、プラセボかガンシクロビルに割付け、12ヶ月観察(ARTなし)。血清CMV-DNA陰性患者では、CMV発症は14% vs 1%。陽性患者では43% vs 26%。プラセボ群でみると、CMV-DNA陽性はCMV発症リスクを3.4倍高めた。

(J Clin Invest 1998;101:497)

  

日本の施設(ACC)の報告。CD4 100未満のHIV患者で、ART未導入、血清CMV-DNA陽性患者126人を観察し、preemptiveにCMVを治療した場合のCMV発症は3/30人、しないと30/96人に発症した。死亡率には差はなく、治療すれば副作用がある。

(PLoS One 2013;8:e65348)

 

メトロニダゾール脳症・セフェピム脳症

メトロニダゾール脳症は投与1ヶ月以降(中央値約50日)に発症し、末梢神経障害や失調、意識障害などを呈する。診断にはMRIを。

セフェピム脳症は平均5(1-10)と短期間で出現し、ミオクローヌスや痙攣が特徴的。診断には脳波を。


メトロニダゾール

・メトロニダゾール(フラジール錠)は長らくトリコモナス症だけが適応だったが、2007年にヘリコバクター・ピロリ(2次除菌)、2012年に赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫ジアルジア症)、嫌気性菌、感染性腸炎(偽膜性腸炎含む)が追加。

・2014年に静注製剤(アネメトロ)が発売された。アネメトロの適応は嫌気性菌感染症、感染性腸炎(偽膜性腸炎含む)、赤痢アメーバ。添付文書上は1回500mg・1日3回、難治/重症感染症では1日4回まで。

・経口薬のバイオアベイラビリティはほぼ100%。髄液、骨、膿瘍などへの移行性も良好。髄液には45-89%移行。肝代謝なので腎機能による調節は不要。

 

適応・投与法

トリコモナス:CDCでは2g 単回が1st。代替として1500mg・12回・10日間。refractoryのケースでは、CDCでは500mg・12回・7日間追加。さらに2g/day7日間など。治癒しなければ感受性検査を推奨している。日本の添付文書では1回250mg・1日2回・10日間。

アメーバ赤痢1500mg・13回・7-10日。成書(Kucers)には、1回750-800mg・8時間毎内服、または1回500mg・6時間毎静注・10日間と記載あり。肝膿瘍や脳膿瘍も腸炎と同様に治療する。日本の添付文書では1回500mg・1日3回・10日間、症状に応じて1回750mg・1日3回と記載。なおシストに対してメトロニダゾール終了後、パロモマイシン(アメパロモ)1500mg・13回・10日間。

ランブル鞭毛虫1250mg・13回・5-7

嫌気性菌:1回500mg・13-4回

・CD腸炎:IDSAガイドライン2017では、基本的には経口バンコマイシン125mg・1日4回・10日間、フィダキソマイシン200mg・1日2回・10日間。代替薬としてメトロニダゾール500mg・1日3回・10日間が記載されている。

 

メトロニダゾール脳症

・1980年のケースレポートでメトロニダゾール750mg・6時間ごと・28日間投与された患者がconfusion、小脳失調、感覚障害を呈し、休薬で改善したものの、完全な症状の軽快まで4か月を要したという症例が紹介された。(Kucers)

・末梢神経障害が、長期間/大量に投与されているケースで見られやすい。感覚障害、autonomicの障害も起こりうる。他にataxiadysarthriaseizures意識障害、難聴、耳鳴り、optic neuritisaseptic meningitisdrowsinessheadachedepressionpsychosisなど。(Kucers)

MRIでは特徴的な画像所見あり。headphone sign両側小脳半球の歯状核と橋背側部分の病変。(Kucers、総合診療2017;27:1101

・症状出現までの累積投与量は0.25-1110gと様々。血中濃度が治療域でも発症する症例がある。死亡例も報告あり。(Kucers)

・症状出現までの投与量の平均は海外の報告で93 g、日本の報告で95 g。投与期間中央値は海外の報告で54 days、日本の報告で51 days。(総合診療2017;27:1101)

 


セフェピム

投与法

・max 2g・8時間毎。脳膿瘍、発熱性好中球減少症。

・2g・12時間毎は複雑/重症腹腔内感染症、皮膚軟部組織感染症、重症尿路感染症など。

・肺炎では1-2g・12時間毎が多い。

・軽症~中等症の尿路感染では0.5-1g 12時間毎。

80%が腎排泄で、腎機能により用量調節が必要。

(総合診療2015;10)

 

セフェピム脳症

・頻度は使用者の3%(Neuら、1996)。平均5(1-10)で出現。Kucersでは「4-14日という報告が多い」。

・腎障害(GFR<15GFR>30と比較しして脳症発症相対リスク74.5、実臨床ではGFR<60で注意)、高齢、中枢神経疾患既往はリスクになる。高い血中濃度、高い髄液濃度はリスクになるが、閾値を設定するのは難しい。

・初期症状は顔面や四肢のぴくつき。けいれんが多い。非痙攣性癲癇重積(NCSE)をとることも。42例のレビューでは、confusiontemporospatial disorientationが多く、myoclonusseizuresが続いた。

・診断に脳波が有用。非痙攣性癲癇重積(NCSE)では全般性徐波、代謝性脳症では三相波。

・セフェピム中止2-7日で自然に改善する。透析は有効。

総合診療2015;10、Kucers)

薬剤性肺障害の原因薬剤―薬剤別

参考:薬剤性肺障害の診断・治療の手引き2018

 

  


ブレオマイシン

ARDS/肺水腫、OPEP、結節など。総投与量と発症率が相関する。高齢、既存の肺疾患、腎不全はリスク。

DLCOが低下してくる症例では中止すべき。

 


イリノテカン

・日本の臨床試験では投与患者の1.8%に薬剤性肺炎。米国では0.4%

IP合併患者には禁忌。

 


アムルビシン

臨床試験では2.2%。既存肺の線維化がある場合は発症率33%

IP合併患者には禁忌。

 


シスプラチン・カルボプラチン

・肺障害の頻度は低い。

 


オキサリプラチン

OP、肺線維症、DAD、気管攣縮など。

FOLFOXなどで使用される。投与回数が増えるごとにアナフィラキシー様症状の頻度が増える。

 


ゲフィチニブ

・市販後の検討では急性肺障害・IPの頻度は5.8%、死亡率38%

・死亡例ではDADがほとんど。多くが投与開始4週以内に発症する。

・発症リスクにPS2以上、喫煙歴、背景肺のIP、化学療法歴。予後不良因子にPS2以上、男性。


エルロチニブ

NSCLCの全例調査でIP発現率は4.3%。死亡率35%

・発症時期のピークは2週以内。58%4週以内。

・発症リスクは背景肺のIP、喫煙歴、COPDなど。死亡リスクはPS2以上、正常肺専有面積≦50%など。

・膵癌での検討ではIP発現率6.2%、死亡率3%と低かった。

 


mTOR阻害薬

エベロリムス(アフィニトール)

・適応:腎細胞癌、乳癌、神経内分泌腫瘍、結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫、腎血管筋脂肪腫

・肺障害発生率は10-20%、日本のデータでは30-50%。発症までの中央値は66日。

COPNSIPLIPDAD/ALIが主体。

ステロイドには反応しやすい

・ノバルティスの適正使用ガイドによると、

grade 1(症状なく画像のみ) 観察しながら継続

grade 2(症状あるが日常生活に支障なし) 中止により改善すれば再開

grade 3(日常生活に支障あり) 中止により改善すれば、再開を慎重に検討

grade 4(生命の危険あり) 再投与は行わない。

 

テムシロリムス(トーリセル)

・適応:腎細胞癌

・発生率はIP 17%、胸水6%、肺高血圧3%など。CT評価可能例では57%に認めたとの報告も。無症状も多い。

・治療開始4-8週が多い。用量非依存性。

COPDAD/ALIHPなど。

 


メソトレキセート

・広範なすりガラスが特徴。汎小葉性のモザイクパターン多い。

・咳嗽、息切れが主体で発熱も多い。治療開始数日から数週間での発症が多い。半年以内が75%

・薬剤中止のみでも改善しやすい。

・投与量との関連なし。

 


サラゾスルファピリジンメサラジン(アサコール、ペンタサ、リアルダ)

・サラゾスルファピリジンの肺障害はまれ。OP,DIPEHAIPEPなど。

・メサラジンでは比較的多い。EP最多。開始からの中央値は42日だが、最短は2日、最長は16年。

 


漢方薬

・オウゴン、ケイヒの関与が疑われているが、確証はない。

小柴胡湯C型肝炎に対してIFNと併用された際に肺障害が問題となった。

・細胞傷害性の機序とアレルギー性の機序の両方が考えられている。

 


抗菌薬

・特別多いとまでは言えない。

・テトラサイクリン、マクロライド、βラクタム、ニューキノロンST、ボリコナゾール、メフロキン、抗結核薬、タミフルなどで注意。

・治療開始1-2週での発症が多い。I型、III型、IV型の関与が推定されている。血沈亢進、白血球・CRP上昇、好酸球IgE上昇。DLST陽性は少ない。

・びまん性すりガラス、粒状影、散在性の浸潤影、EPパターン多い。

 


鎮痛薬

アスピリン喘息には酸性NSAIDsだめ(アスピリン、ジクロフェナク(ボルタレン)、イブプロフェン(ブルフェン)、インドメタシン、ロキソプロフェン、メフェネム酸(ポンタール)、ナプロキセン(ナイキサン)、ピロキシカム(フェルデン)、スルピリン(メチロン)など)。COX-2選択性の高い酸性NSAIDs(セレコキシブ、エトドラクハイペン)、メロキシカム(モービック))や塩基性NSAIDs(チアラミド(ソランタール))、アセトアミノフェンは比較的安全。

アスピリンによるARDS、その他NSAIDsによるEP報告あり。日本からもロキソニンによるEPOPHPあり。

アセトアミノフェンではDADEP多い。OPHPも。発症まで1週間程度。比較的短期間で発症する。

 


アミオダロン(アンカロン

・用量による。日本からの報告では低用量(200mg/d)以下でも5年間の累積発生率10%60歳以上は発症リスク。

・投与開始から6-12ヶ月が多い。総投与量が100-150gになると頻度が上がる。

・臨床像は多彩。咳嗽、息切れでの発症が多い。KL-6上昇やDLCO低下を認める。BALFや肺組織の泡沫マクロファージはアミオダロン蓄積の根拠となる。

 


DPP-4阻害薬

・ほとんどのDPP-4阻害薬でIP報告あり。

・両肺すりガラス影、BALFではリンパ球優位。

 


健康食品など

コエンザイムQ10によるEP、ニューアイリタンによるIP、キトサンによるAEP

・アマメシバによるBO

薬剤性肺障害の原因薬剤―臨床病型からみた分類

参考:薬剤性肺障害の診断・治療の手引き2018

 

 

間質性肺炎

 EGFR-TKImTOR阻害薬、プロテアソーム阻害薬(ボルテゾミブ)

 レフルノマイド、メソトレキセート、ペニシラミン、金製剤

 ブレオマイシン

 アミオダロン

 シクロフォスファミド

 インターフェロン

・発症の危険因子は、男性、高齢、喫煙歴、既存のIP、化学療法歴、放射線治療歴、腎障害、低肺機能などが様々な薬剤に共通する。

・総投与量は一部の薬剤で肺障害発症と関連する。ブレオマイシン、アミオダロンなど。

予後不良因子はいくつかの薬剤では検討されている。ゲフィチニブでは男性、喫煙、PS2以上。

 

IIPに準じて分類される。DADOPNSIPHP4つのパターンが代表的(HPIIPではないが)。

 

・通常は数週から数か月後に発症する。シクロフォスファミドやアミオダロンでは数年後に発症することも多い。

・炎症反応上昇、好酸球増多が見られることがある。KL-6は病型によって異なり、DADでは高いが、OPでは上がりにくい。肺機能では拘束性障害と拡散能低下がある。

 


肺水腫

・心原性(cardiologenic pulmonary edemaCPE)と非心原性(NCPE)を鑑別する。身体所見、画像、エコー、BNPなどを参考にする。

ARDSは臨床的な分類で、定義としてCPEは除く。病理学的にDADを想定した概念だが、ARDS診断基準を満たした症例のうち病理でDADであったのは40%という報告がある。ほかに感染、肺胞出血、OPなどがある。

 

・薬剤性肺障害による肺水腫といえば普通はARDSを含めたNCPEをいうが、広義には例えばカテコラミン投与や輸液過剰によるCPEも薬剤性である。

・薬剤性ARDSでは、ゲフィチニブ、シタラビン(Ara-C)、アミオダロン、生物学的製剤などが有名。

 


好酸球性肺炎

・末梢血の好酸球増多、BALF中の好酸球増多(ATSガイドラインでは25%以上)、肺生検における好酸球浸潤のいずれかを認める。

EPの鑑別では薬剤性のほかに、寄生虫、アレルギー、癌、真菌、粉塵、喫煙を考慮する。

AEPでは1週間以内の症状、CEPでは1ヶ月以上持続する症状を認める。胸水や胸痛を伴うこともある。ARDSHP心不全との鑑別はときに難しい。

 

報告数が多い薬剤

 メソトレキセート、メサラジン

 ミノサイクリン、レボフロキサシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン

 ダプトマイシン、セフトリアキソン、メロペネム

 ロキソプロフェン、ほかNSAIDs

 クロピドグレル(プラビックス)

 

・ほかに金製剤やブレオマイシンが有名だが使用頻度自体が減少している。

・生物学的製剤、分子標的薬、DOACなどの報告が増えている。

 


気道系病変

・気管支攣縮/気管支喘息:β遮断、NSAIDsアスピリン喘息)、アナフィラキシー、職業性の薬剤粉末吸入

ACE阻害薬による咳嗽:カプトプリル(カプトリル)、エナラプリル(レニベース)で多い

NSAIDsACE阻害薬、ペニシリンなどによる血管性浮腫は喉頭浮腫をきたすことがある。

・閉塞性細気管支炎(bronchiolitis obliteransBO):ペニシラミン、金、サラゾスルファピリジンなど。

・アマメシバによるBO健康被害

 


肺血管病変

・肺血栓塞栓:経口避妊薬エストロゲンステロイド

 

・肺胞出血:薬剤性のANCA誘導が問題になる。抗甲状腺薬、ペニシリン、テトラサイクリン、ペニシラミン、ヒドララジン、アロプリノールなど。肺胞・間質領域の薬剤性肺胞出血の原因は、悪性腫瘍薬、免疫抑制薬など多岐にわたる。

 

・肺高血圧:ニース分類2013では肺動脈性肺高血圧(1群)に含まれる(特発性、遺伝性、薬剤、各種疾患(結合組織病、HIV、門脈圧亢進、先天性、住血吸虫)。

・食欲抑制薬(アミノレックス、フェンフルラミン)は「確実な関連性あり」とされる。

・ほかにダサチニブ(スプリセル)、インターフェロンが知られる。

 


胸膜病変

・薬剤性ループス:発熱・関節痛・ANA陽性などが出現。50-80%で胸水がみられるが、胸水中の糖はSLEとは異なり正常。抗dsDNA抗体は陰性。

 

・胸水をきたす薬剤にバルプロ酸、ダントロレン、イミダプリル、プロピオチオウラシル、補中益気湯が知られる。

・サラゾスルファピリジンやメサラジンの胸膜炎報告あり。

BCR/ABL-TKIは胸水など体液貯留あり。ダサチニブは頻度高い。

・生物学的製剤の頻度増えている。

MAC抗体について

参考:呼吸器ジャーナル2018;66

MAC抗体について

glycopeptidolipidGPL)はMAC壁成分である。MACの血清型を規定し、GPL-coreと糖鎖からなる。

●抗GPL-core IgA抗体(キャピリアMAC抗体ELISA)が実用化され、2011年から保険適応になっている。IgG抗体も検討されたが、IgAのほうが有用であった。

GPLMAC以外に、M abscessusM fortuitumM chelonaeM scrofulaceumM smegmatisなどに存在する。TBM kansasiiには存在しない。

●キャピリアMAC抗体では、カットオフを0.7 U/mLとすると感度84%、特異度100%(肺MACTB、その他の肺疾患、健常人で検査をして)。14研究のメタアナでは、診断オッズ比23、感度69%、特異度90%、陽性尤度比7.4、陰性尤度比0.34

 

●肺MAC症における線維空洞型と結節拡張型ではMAC抗体の有用性に差はない(あるという報告もある)。

M aviumM intracellulareではMAC抗体の有用性に差はない

●高度病変があるほど抗体価が高く、陽性率が高い。塗抹陽性例は陰性例よりも高い。外科治療や薬剤により抗体価は低下し、再燃すると上昇する。したがってモニタリングに有効かもしれない。

偽陰性は塗抹陰性例、病巣が小さいなど。疾患活動性が高くても20-30%の症例でGPLに対する抗体が産生されないとされる。

●肺外MAC症での有用性は不明。