抗菌薬内服スイッチ
感染症治療で内服・スイッチは可能か？
サウスオーストラリアのガイドライン
IV to Oral Switch Clinical Guideline for adult patients: Can antibiotics S.T.O.P
Version No.: 1.1, Approcal date: 23 October 2017
South Australian expert Advisory Group on Antimicrobial Resistance (SAAGAR)
Background
・重症感染症を治療する際、感染巣における十分な抗菌薬濃度を確保するために静脈注射(IV)による治療が開始される。
・不必要に長期な抗菌薬使用は抗菌薬耐性の原因となる。
・長期の静脈注射は入院期間延長、看護、IVライン確保、薬剤準備、投与のための時間・コスト増大、ライン感染と関連する。
・静脈注射から内服への投与経路スイッチは、適切な患者においては非常に有用である。
・以下の感染症では特にスイッチを検討するべきである。
―肺炎
―皮膚軟部組織感染症
―尿路感染症
―複雑性でないグラム陰性菌菌血症
―膿瘍を伴わない腹腔内感染症
When to Switch
・スイッチを考慮する適切な時期は、静脈注射を2-4日行った頃である。この頃には起因菌や感染巣、治療への反応性をある程度評価できていることが多い。
・多くの研究が、このタイミングでのスイッチが治療効果や副作用に大きな影響を及ぼさないことを示している。
・フローチャートを示す(STOP？の語呂合わせ)
・血液培養が陰性で、IV投与を開始後48時間以上経過した患者ではスイッチを考慮する。
―S Signs of clinical improvement? (Box 1)
・解熱している(>36℃かつ<38℃が48時間以上続いている)
・CRPが低下傾向である
・WBC >4000かつ<12000、または正常範囲に近づいている
・説明不能な頻脈、低血圧、呼吸不全がない。
―T Tolerating oral medicines? (Box 2)
・飲食禁止でない
・経口の食事または経管栄養が可能である。経管での投与の際には薬剤師に相談する。
・経口投与による薬剤吸収が期待できる(下痢・嘔吐・吸収不良・意識障害・嚥下障害など)
―O Oral option available? (Box 3)
・Box 3に抗菌薬の種類と用量のオプションを示す：アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、フルクロキサシリン、メトロニダゾール、アジスロマイシン、リネゾリド、フルコナゾール、ST合剤
―P Possible to switch?
・一部の感染症は長期のIV投与が必要である。
―膿瘍
―壊死性軟部組織感染症
―人工物の感染
―黄色ブドウ球菌菌血症
―骨髄炎、化膿性関節炎
―感染性心内膜炎
―？ Is antibiotic therapy still required?
・Yes → SWITCH
・No → STOP antibiotic
・感染症専門家へのコンサルテーションを考慮する。
・スイッチの前には、培養結果を再確認することが重要である。
・抗菌薬選択の際には抗菌薬投与の原則(MINDME)に沿ったものとする。
―M Microbiology guides therapy wherever possible
(培養検査を行う)
―I Indications should be evidenced based
(エビデンスを確認する)
―N Narrowest spectrum therapy required
(なるべく狭域に)
―D Dosage individualized to the patient and appropriate to the site and type of infection
(個々の患者毎の投与量を、また感染部位に応じた投与量を検討する)
―M Minimise duration of therapy
(投与期間は可能な限り短く)
―E Ensure oral therapy is used when clinically appropriate
(経口投与も考慮する)
その他論文 アブストラクト レビュー
肺炎
Early switch to oral treatment in patients with moderate to severe community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Drugs. 2008;68(17):2469-81.
6つのRCT、1219患者のメタアナラシス。ITT解析で早期の経口スイッチをした群と静脈注射のみで治療した群で治療成功に差はなかった(OR 0.76; 95% CI 0.36, 1.59)。死亡(OR 0.92; 0.61, 1.39)・肺炎再発(OR 1.81; 0.70, 4.72)。入院期間は短く(weight mean difference -3.34; -4.42, -2.25)、副作用もすくなかった(OR 0.65; 0.48, 0.89)。
尿路感染症
Modes of administration of antibiotics for symptomatic severe urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD003237.
15のRCT、1743患者。経口vs非経口(1研究)、経口vsスイッチ(5研究)、スイッチvs非経口(6研究)、1日1回非経口からのスイッチvs経口(1研究)、1日1回非経口からのスイッチvsスイッチ(3研究)。いくつかの短期・長期アウトカムが設定されていたが、pooled outcomesでは有意差がみられなかった。各研究の希望は大きくなく、メタアナラシスを行うようなアウトカムはなかった。
憩室炎
Prospective randomized clinical trial assessing the efficacy of a short course of intravenously administered amoxicillin plus clavulanic acid followed by oral antibiotic in patients with uncomplicated acute diverticulitis. Int J Colorectal Dis. 2010 Nov;25(11):1363-70.
非複雑性の憩室炎で内服可能になったのちすぐにAMPC/CVA内服を開始する群(25人)と7日間のAMPC/CVA注射を行った患者で、failure of treatmentを比較。予定日に退院できない、救急外来受診、再入院で定義。有意差なし。1244ユーロ/患者の節約。
穿孔した虫垂炎小児
A complete course of intravenous antibiotics vs a combination of intravenous and oral antibiotics for perforated appendicitis in children: a prospective, randomized trial. J Pediatr Surg. 2010 Jun;45(6):1198-202.
穿孔している虫垂炎の小児120人をランダムに、CTRX+MNZ最短5日間静注する群と、食事開始したのちすぐにAMPC/CVAを投与した群に割り付け。術後膿瘍の有意差なし。
特発性細菌性腹膜炎
Switch therapy with ciprofloxacin vs. intravenous ceftazidime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis: similar efficacy at lower cost. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jan 1;23(1):75-84.
116人の特発性細菌性腹膜炎の肝硬変患者をシプロフロキサシンへのスイッチ(61人)とセフタジジム静注(55人)に割り付け。改善が得られたのはそれぞれ80%、84%で有意差なし。スイッチ群で早く退院が可能であった。
発熱性好中球減少症
Monotherapy with intravenous followed by oral high-dose ciprofloxacin versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as initial empiric therapy for granulocytopenic patients with fever. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Dec;44(12):3264-71.
シプロフロキサシン静注からスイッチ118人とセフタジジム＋アミカシン静注のみ113人で、治療効果を比較。48%vs49%、有意差なし。
蜂窩織炎
Oral versus parenteral antimicrobials for the treatment of cellulitis: a randomized non-inferiority trial. J Antimicrob Chemother. 2015 Feb;70(2):581-6.
24人を内服セファレキシン、23人を注射セファゾリンで加療。注射群は改善したのち内服へ変更する。プライマリアウトカム(days until no advancement of the area of cellulitis)についてセファレキシンが非劣性であった。セカンダリアウトカム(fail)は注射群で5人、内服群で1人で有意差はなかった。
敗血症の定義
Sepsis-3 (JAMA 2016;315:801)
定義
「感染に対する生体反応の調節不全で、生命を脅かす臓器障害が生じた状態」
・ICUでは感染症によってSOFAスコアが2点以上上昇した場合
・ICU以外では感染症によってqSOFAが2項目以上認めた場合に敗血症疑い、臓器障害をSOFAで確認する
・敗血症性ショック：適切に初期輸液しても平均血圧65mmHgの維持に昇圧薬を要する。血清乳酸値>2mmol/L
qSOFA
・呼吸数≧22
・収縮期血圧≦100
・意識障害
SOFA 各0-4点
・P/F ≧400、＜400、＜300、＜200、＜100
・血小板 ≧15万、＜15万、＜10万、＜5万、＜2万
・血圧 平均動脈圧≧70、＜70、DOA＜5γ or DOB、DOA＞5.1γ or NAD≦0.1γ、DOA＞15γ or NAD＞0.1γ
・GCS 15、13-14、10-12、6-9、3-5
・Cre ＜1.2、1.2-1.9、2.0-3.4、3.5-4.9or尿量＜500、5.0or尿量＜200
胆管炎・胆嚢炎
Tokyo Guidelines 2018: antimicrobial therapy for acute cholangitis and cholecystitis. (J Hepatobiliary Pancreat Sci 2018;25:3)
Q 胆管炎・胆嚢炎で起因菌推定のために提出すべき検体は？
・胆汁を提出すべき。胆嚢炎の場合は胆嚢内胆汁を提出すべき(ただしgrade Iのときを除く)
・胆摘の際に穿孔、気腫、壊死が見られたら胆汁と組織を提出する。
・grade Iの際のルーチンの血培は推奨されない。
・急性胆管炎の胆汁培養の陽性率は28-93%。急性胆嚢炎の胆汁or胆嚢培養の陽性率は29-54%。
・急性胆道炎で胆汁から培養された微生物：大腸菌31-44%、クレブシエラ9-20%、Pseudomonas 0.5-19％、Enterobacter 5-9％、Enterococcus 3-34%、Streptococcus 2-10％、Staphylococcus 0%(血培陽性例では3.6%の報告も)、Anaerobes 4-20%
・血培陽性は急性胆管炎で21-71%。grade 1, 2, 3でそれぞれ15.2%、21％、25％。
・胆嚢炎では7.7-15.8%。
・胆道感染＋血培陽性の微生物：大腸菌35-62、23、クレブシエラ12-28、16、Pseudomonas 4-14、17、Enterobacter 3、7、Acinetobacter 3、7、Citrobacter 2-6、5、Enterococcus 10-23、20、・・・
・血培採取のメリットは議論の余地がある。軽症患者では不要かもしれない。
Q 抗菌薬選択で考慮すべき点は？
・ターゲットとする菌、PK/PD、アンチバイオグラム、抗菌薬使用歴、腎・肝機能、アレルギー歴。
・胆道腸管瘻があるときは嫌気性菌をカバーすべき。
・敗血症のときは1時間以内に抗菌薬を投与する。他の患者でも6時間以内には投与する。
・ドレナージが最も重要
・ESBLが増えている。カルバパネム、PIPC/TAZ、チゲサイクリン、アミカシン、セフタジジム/アビバクタムなどが必要かもしれない。
・grade3では広域カバーも考慮。緑膿菌は20%程度とする報告あるが、血培から1.1-3.1%、胆汁培養から2.5-3.6%とする報告もある。
・腸球菌は重要。grade3ではバンコマイシンがまず必要だろう。VREはダプトマイシンorリネゾリド使う。
・クリンダマイシン耐性のBacteroidesが増えており、他の腹腔内感染症ではもはや推奨されていない。セフォキシチン、セフメタゾール、フロモキセフ、セフペラゾン・スルバクタムはBacteroidesオーケー。
・腸内細菌科細菌の耐性も進んでいる。アンピシリン/スルバクタムは経験的治療としては推奨しない。
・フロオロキノロンは感受性があれば選択肢。βラクタムアレルギーでは有用だろう。
・ブドウ球菌の頻度は高くない。黄色ブドウ球菌が培養で認められるのは1%未満。
・歴史的に、胆汁移行性が考慮されてきたが、閉塞が生じると抗菌薬の胆汁への分泌が止まるとされ、あまり意味はないかもしれない。
・耐性菌の割合が10-20%を超えればカバーすべきと考える。多剤耐性のグラム陰性桿菌にはコリスチンを使用することがある。
Q 急性胆管炎における適切な治療期間は？
・適切にドレナージされていれば4-7日
・多くの試験で短期間の治療が30日死亡や3か月以内の再発を増加させず、入院期間を短縮させると示されている。3日でもよいとする意見もある。
・グラム陽性球菌が血培で認められた場合は最低2週間が必要だろう。胆管炎でIEを併発したのは0.3%(6147人中17人)とのデータがある。
Q 急性胆嚢炎における適切な治療期間は？
・grade1,2は周術期のみ。grade3ではドレナージされていれば4-7日
・軽症の胆嚢炎では術後に抗菌薬を投与し続けるメリットは示されていない。
・grade3の胆嚢炎におけるデータは少ない。血培陽性なら長く。
・穿孔など重症の胆嚢炎の際に使用する抗菌薬に関するRCTなど良質なデータはなかった。他の腹腔内感染症を参照して使用する。
ドレナージできている胆道感染症では菌血症事例でも5日間の抗菌薬投与で十分ってホント？ medicina 2015;52(6):918
・胆嚢炎では中等、重症の場合に感染源コントロール(胆嚢摘出)までの治療として意味がある。(解釈：周囲にも炎症が及んでいるかもしれないから？)
・胆管炎ではグラム陰性桿菌が多い。血培陽性では、陽性球菌なら2週間以上必要だろうが、陰性桿菌ではいらないかもしれない。
・急性胆管炎・胆嚢炎ガイドラインの「適切にドレナージできていれば4-7日」は胆管炎・胆嚢炎についてのエビデンスに基づくものではない。
(解釈：菌種、重症度、患者背景から考えるしかない)
急性胆嚢炎重症度判定基準
grade3 下記どれか
循環不全あり ドパミン≧5γ、ノルアド使用
呼吸不全 P/F<300
腎障害 乏尿orCr>2.0
肝障害 PT-INR>1.5
血液凝固 血小板<10万
grade2
白血球>18000
右季肋部に有痛性腫瘤触知
症状が72時間以上持続
局所の強い炎症 壊疽性、周囲膿瘍、腹膜炎、気腫性
grade1
上記以外
骨髄炎
骨髄炎 Hospitalist 2017;5(3):509
総論
・骨の破壊と腐骨形成を特徴とする。特異的な所見に乏しい。腰痛や不明熱として現れる。
・急性骨髄炎は腐骨(sequestra)形成前。腐骨は椎体炎では遅く、複雑骨折に合併するものでは早く形成する。腐骨が形成されれば慢性骨髄炎で、骨柩(involucrum)を形成したり骨皮質外に感染が達すると瘻孔(sinus tract)がみられる。
・血行性に起きれば単独菌、外傷・手術からの播種や隣接した軟部組織からの感染は複数菌感染しやすい。
・血行性は小児に多い。小児では四肢に多い。成人は椎体に多い。成人では褥瘡、人工関節からの波及もみられる。
・症状：症状はいろいろ。骨盤や椎体では疼痛以外に所見が乏しい。急性骨髄炎では数日間の疼痛を訴える。局所所見以外に発熱、悪寒みられる。亜急性では不明熱でみられるかもしれない。慢性では瘻孔も。脊椎炎では神経所見に注意する。膀胱直腸障害、馬尾症候群など。
・画像：椎体炎、椎間板炎ではMRI推奨。MRIが撮れなければ、ガリウムシンチ、Tcシンチ、CT、PETも。以下、感度/特異度(%)。
X線14-54/68-70、CT67/50、MRI78-90/60-90、PET96/91、Tcシンチ82/25
ただしPETは研究によりいろいろ。
・単純写真で異常がみられるのは骨無機質が50%減ってから。超音波は液体貯留の評価にも。
・原因菌：50%で血液培養陽性。血液培養が陰性なら骨生検すべき。
・真菌・抗酸菌は培養されるのが遅い。時間かける。
・末梢動脈疾患の評価。動脈閉塞があれば抗菌薬は届かない。
・生検時は病理も。蜂窩織炎、Charcot関節、壊死、痛風、骨折、腫瘍評価を。
・生検前に抗菌薬投与してもよいか。48-72時間は避けるとも言われるが、骨髄内には梗塞・虚血があり、抗菌薬投与があってもよいとも言われる。可能であれば避ける。
・病原微生物
50%以上 黄色ブドウ球菌、CNS
25%以上 溶血性レンサ球菌、腸球菌(尿路も)、Pseudomonas、Enterobacter、大腸菌(尿路、糖尿病足)、Proteus、Serratia(薬物注射、脊柱手術、免疫不全)、嫌気性菌(Finegoldia、Clostridium、Bacteroides fragilis group)、結核
まれ MAC(HIV、糖尿病)、Candida、Aspergillus(免疫不全)、Mycoplasma、Brucella(渡航、生乳・動物)、Salmonella(サラセミア、鎌状)、放線菌(下顎骨)
・炎症反応(CRP、血沈)は感度90%以上。繰り返し陰性なら除外できるだろう。
・治療：安定していれば抗菌薬は待つ。
・投与期間 最低6週間
・外科治療 十分なドレナージ、デブリ、アンプタ。十分ドレナージできれば必ずしも6週間不要。軟部組織感染として扱う。
MRSA感染症の治療ガイドライン 骨・関節感染症
・腐骨以外はどの抗MRSA薬も骨組織への移行は期待できる
・抗MRSA薬同士の治療成績比較は現時点で難しい
・MRSA以外での投与期間は4-6週だが、MRSAではそれより長期間必要かもしれない。
・RFP、STは感受性よい。RFP、CLDM、MINOは移行性もよい。内服薬として使いやすい。RFP、STを単独では使用しない。
・抗菌薬TDMガイドラインでは、
・VCMトラフは15-20μg/mL
・TEICトラフは20-30
・LZD 600mg q12h
・DAP 6mg/kg qd
偽痛風
<参考>
・up to date：Clinical manifestations and diagnosis of calcium pyrophosphate crystal deposition (CPPD) disease
・内科診断リファレンス
・EULARではピロリン酸カルシウム沈着症calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition (CPPD)と呼ばれる。pseudogout、chondrocalcinosis、pyrophosphate arthropathyなどを含む。
・pseudogout 偽痛風：CPPD-diseaseの急性型。痛風に似る。CPPD患者の多くは偽痛風を経験しない。EULARではacute calcium pyrophosphate crystal arthritisの用語をpreferしている。
・高齢者では多くがCPPDを罹患する。画像的なCPPDは年齢で罹患率が上がり、65-74歳で15%、75-84歳で36%、85歳以上で50%など。性差はないようである。
・EULARのタスクフォースによる分類：
Asymptomatic CPPD disease
Acute CPP crystal arthritis = pseudogout
Chronic CPP crystal arthritis = pseudo-RA
OA with CPPD
Severe joint degeneration
Spinal involvement
・Acute CPP crystal arthritis = pseudogout
膝は最も多い(50%以上)。その他、恥骨結合、手、肩、足、肘も。90%で両側対称性。60%で過去に罹患歴がある。症状は1-2週間よりも長く続くかもしれないが、1-2日で改善することが多い。上肢の関節にも出現することは疑いを上げる。外傷、外科処置、その他重症疾患が誘因となる。50人のケースシリーズ(Clin Orthop Relat Res 1988;173)では、25人で38℃を超える発熱、5人で意識障害、14人で化膿性関節炎と初期診断/誤診断、21人で複数関節罹患。
・OA with CPPD
膝関節置換を行った患者をランダムで調べたところ20%に膝関節液のCPP crystalあり。CPPあると関節破壊進む。膝が多い。両側性が多く、一側性や非対称性はunusual。
・Spinal involvement
強直性脊椎炎やdiffuse idiopathc skeletal hyperostosis (DISH)に似る場合もある。後縦靭帯などに沈着すれば脊髄症を起こすこともある。
・crowned dens syndrome
急性、再発性の後頚部疼痛、首の硬直、熱。CTで診断。リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、髄膜炎との鑑別を要する。89%は急性、97%は炎症反応上昇あり。他部位の関節軟骨石灰化を66%で認める。
・関節液
82％で白血球は2000-5万。2000未満(12%)、5万以上(6%)もある。90%は好中球。結晶の多さは重症度と関連するかもしれない。尿酸の結晶より探しにくい。小さい、birefringentが弱い。rhomhoidだけでなく、rodやcuboidの形もある。尿酸結晶とCPP結晶両方が存在することもある。
結晶がみえても5%では化膿性関節炎を合併しているとの報告ある。
・画像
X線で石灰化を認めるのがポイント。両側性が多い。軟骨と関節双方とも所見がある。変性所見はOAと似る(注：ほぼ区別できない)。
