AmpC βラクタマーゼ過剰産生菌
★AmpCはESBLより知名度が低い気がする。
★一部のグラム陰性桿菌はAmpC βラクタマーゼを過剰産生することで、第3世代セフェムへの耐性を獲得する。
★AmpCを過剰産生しうる菌種が第3世代セフェムに感受性であるときに、第3世代を使ってよいか第4世代を使ったほうがよいか、という疑問がある。
medicina 2019;56:1114、臨床と微生物 2015;42、J-IDEO 2018;2:62
AmpC βラクタマーゼの概要
●βラクタマーゼのうち、アミノ酸配列に基づくAmblerの分類（A～D）で「クラスC」、Bush&Jacobyの分類で「グループ1」にあたる。
●ペニシリン系だけでなく、セファロスポリン/セファマイシンも分解できる。
●菌種ごとにAmpCの構造や分解能は異なる。産生量が増えれば当然分解能も高まる（＝耐性傾向が強まる）。
●第1世代セフェム（セファゾリンなど）、セファマイシン（セフメタゾールなど）の分解能が高く、第3世代セフェム（セフトリアキソンなど）の分解能はやや落ちる（＝過剰産生によってようやく分解可能）。第4世代セフェム（セフェピムなど）はほぼ分解しない。カルバペネムも大丈夫。
●βラクタマーゼ阻害薬（クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム）による阻害は受けない。ESBLとはこの点が異なる。阻害にはボロン酸やクロキサシリンが必要。
●構造上はセリン残基を活性中心に持ち、ESBLに似る。メタロβラクタマーゼとは構造がだいぶ異なる。
AmpC過剰産生菌
●「AmpC過剰産生菌」とは「AmpCをある一定量以上産生し、その結果として特徴的な感受性のパターンと臨床的な抗菌薬の効果/耐性を示す菌」のこと。
●Enterobacter、Serratia、Citrobacter freundii、Pseudomonas aeruginosa、Acinetobacter baumanii、Morganella morganii、Aeromonas、Hafniaなどは染色体性にAmpCを産生する。
→ふだんはその発現は抑制されているが、βラクタムに暴露されると発現が誘導（induction）され、産生量が増える。さらにβラクタムの暴露が続くと遺伝子変異が生じ、それ以上βラクタムが投与されなくても常時AmpCが過剰産生される状態になる（derepression）。
●Klebsiella属、Salmonella属、Proteus mirabilisは染色体性のAmpC遺伝子を持っていない。E coliはAmpC遺伝子自体は持っているが、臨床的に無視できる。
●染色体性にAmpCを持っていない菌でも、プラスミド性にAmpC遺伝子を獲得することで「AmpC過剰産生」が可能である。
AmpC過剰産生菌かどうかの判断
●臨床的には特徴的な感受性パターンから判断されることが多い。
・第3世代セフェム（セフトリアキソン、セフタジジムなど） 耐性
・セファマイシン（セフメタゾールなど） 耐性
・第4世代セフェム（セフェピムなど） 感受性
・カルバペネム 感受性
・βラクタマーゼ阻害薬によって阻害されない
●一方ESBLは、「第3世代セフェムや第4世代セフェムには耐性」「セファマイシンやカルバペネムには感受性」「βラクタマーゼ阻害薬で阻害される」の場合が多い。
●AmpC過剰産生を実際に証明することは難しい。AmpC阻害物質（ボロン酸、クロキサシリンなど）を用いる、AmpC遺伝子をPCRで証明する、などの手法がある。
AmpC過剰産生菌による感染症の治療
●実際に「AmpC過剰産生菌の感受性パターン」を示すグラム陰性菌感染症であれば、第4世代セフェムやカルバペネムが用いられるだろう。
●染色体性にAmpCを産生する菌種で、第3世代セフェムに感受性を示しているとき（＝AmpCを過剰産生はしていない状態と考えられる）に、第3世代セフェムで治療してよいか、という臨床的疑問がある。
→短期間（1週間前後）であればOKかもしれない。長期間（>2週間前後）であれば、AmpC過剰産生状態にさせないよう、先回りして第4世代セフェムを用いたほうがよいケースもあるだろう。エビデンスはない。
心房細動患者の禁酒（原著）
N Engl J Med 2020;382:20
★ベースが洞調律の心房細動、かつregular drinker（平均飲酒量約16 drinks/week）の患者を禁酒群70人vsコントロール群70人にランダム割付。6ヶ月フォローし心房細動の再発などを比較。
★禁酒群は2 drinks/週、コントロール群は13 drinks/週の飲酒あり。
★心房細動再発は禁酒群53%、コントロール群は73%で有意に減少。
★ちなみに日本酒1合やビール500mLで2 drinks相当。1日1合程度の飲酒でも、心房細動には悪影響がありそうだ。
背景
●観察研究では、アルコール摂取と心房細動、左房拡大、左房線維化、アブレーション後の不整脈再発などとの関連が示されている。
●7-14 drinks/週の摂取でも悪影響が報告されている。
注）1 drink＝アルコール約12 g。日本の「1単位」は20 g（≒日本酒1合、ビール500mL）。
●本研究では禁酒による心房細動の二次予防について調査する。
方法
●前向き、オープンラベル、ランダム化試験。オーストラリアの6施設。
●18-85歳。週に10 drinks以上を摂取するregular drinker。
●過去に有症状の発作性（paroxysmal：過去6ヶ月に2回以上のエピソード）または永続性（persistent）の心房細動があり、ベースライン時点で洞調律の患者。アブレーションの予定はなく、それまで行われていた治療はそのまま実施される。
●除外：アルコール依存・乱用、精神疾患、心機能悪い（EF<35%）など。
●run-in periodにアルコール日記をつけさせ、試験参加の意思を確認。
●1:1で禁酒群（abstinence）かコントロール群に割付。禁酒群では6ヶ月間の完全な禁酒を指示する。アドヒアランスを保つための方策がいくつかあり。コントロール群ではそれまでの飲酒を続けてもらう。
●心リズムはペースメーカー、非植え込みのloop recorder、AliveCor mobile phone applicationなどでモニタリングされる。患者は日に2回、30秒の心電図記録を送信する。アドヒアランスが悪い場合は7日間のホルター心電図を装着するなどする。
●primary end pointは、
・心房細動のrecurrence：30秒以上持続する心房細動
・6ヶ月間の心房細動burden：心房細動のあるproportion of time（？）
結果
●140人がランダム化。85%男性、平均62歳。発作性が約6割。アブレーション後の患者が約3割。抗不整脈薬は6-7割で使用。
●70人が禁酒群。70人がコントロール群。アルコール摂取量は禁酒群で平均16.8 drinks/週→2.1 drinks/週に減少（87.5%の減少）、コントロール群では平均16.4 drinks/週→13.2 drinks/週に減少（19.5%の減少）。
●心房細動のrecurrenceは禁酒群 37人/70人（53%）vs コントロール群 51人/70人（73%）
●心房細動のburdenは禁酒群 0.5%（IQR 0.0-3.0）vs コントロール群 1.2%（IQR 0.0-10.3）
●その他のアウトカム
・心房細動による入院：9% vs 20%
・体重は6ヶ月で禁酒群vsコントロール：-3.7kg
・EHRAの心房細動症状スコアのmoderate/severeの割合：10% vs 32%
●post hoc解析で、1-9 drinks/週、≧10 drinks/週をcomplete abstinenceと比較
・1-9 drinks vs 禁酒：HR 2.1
・≧10 drinks vs 禁酒：HR 2.3
結論
禁酒は心房細動のrecurrenceを減少させる。
免疫チェックポイント阻害薬使用中のインフルエンザワクチン（原著）
免疫チェックポイント阻害薬使用中にインフルエンザワクチンを接種しても免疫関連副作用（IRAE）は増えない
（Clin Infect Dis 2020;70:193）
★後方視的で比較研究でもなく質は高くない。
★免疫チェックポイント阻害薬使用中でも、少なくともインフルエンザワクチンは接種しても大丈夫そうという根拠にはなりそう。
背景
●担癌患者はインフルエンザ感染による合併症のリスクが高い。
●最近の研究で、PD-1阻害薬使用中の患者にインフルエンザワクチンを接種したところ免疫関連副作用（IRAE）の頻度が高かった（52%）という報告があった（J Immunother Cancer 2018;6:40）。
●本研究では、免疫チェックポイント阻害薬使用者におけるインフルエンザワクチン接種がIRAEを増加させるのか調査する。
方法
●連続する3シーズン（2014-2015、2015-2016、2016-2017）にインフルエンザワクチンを接種された、免疫チェックポイント阻害薬使用中の進行癌患者を後方視的に調査。
●ニューヨークシティの3次の単施設のデータを使用。
●免疫チェックポイント阻害薬はイピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ。
●免疫チェックポイント阻害薬使用（any dose）の前後65日以内にインフルエンザワクチンを接種された患者。
●Primary outcomeはインフルエンザワクチン接種後のnew onsetのIRAE。
結果
●対象は370人。肺癌46%、メラノーマ19%など。
●全てのグレードのIRAEは75人（20%）に発症。グレード3-4のみでは8%だった。グレード5はなし。
●新規に抗PD-1薬（ペムブロリズマブ、ニボルマブ）を投与された170人で見ると、全グレードでは18%、グレード3-4では7.6%だった。
？IRAEの発症時期は？
結論
●今回の結果は、過去のIRAEの発症率の報告と変わらないものであった。
●免疫チェックポイント阻害薬使用中の担癌患者にインフルエンザワクチンを接種しても、IRAEは増えないようである。
結核の入院・退院基準、就業制限について
健感発第0907001号 平成19年9月7日（平成26年1月29日一部改正後全文）より
原文をそのまま記載している箇所はその旨明記しています
入院に関する基準
●喀痰塗抹検査が陽性
または、
●喀痰塗抹検査が陰性でも、喀痰・胃液・気管支鏡検体の塗抹・培養・核酸増幅法のいずれかが陽性で、かつ、以下のいずれかの項目にあたる
・（入院が必要と判断される）呼吸器等の症状がある
・外来治療中に排菌量の増加あり
・不規則治療や治療中断による再発あり
筆者注）ややあいまいな基準……
退院に関する基準
●症状（咳、発熱など）が消失している。かつ、異なった日の喀痰の培養が3回連続陰性。
※ただし、「3回目の検査は、核酸増幅法の検査とすることもできる。その場合、核酸増幅法の検査の結果が陽性であっても、その後の培養検査又は核酸増幅法の検査の結果が陰性であった場合、連続して3回の陰性とみなすものとする（原文のまま）」
筆者注）培養陰性を何週間の時点で判断するのか記載はない
筆者注）但し書きの要項を用いることはどのくらいある？ 退院が早まる可能性はあるが、毎回毎回PCRを提出するわけではないから……
または、
●以下3項目すべてを満たすとき
・2週間以上の標準的化学療法が実施され、臨床症状が消失している
・2週間以上の治療後の、異なった日の喀痰塗抹又は培養が3回連続陰性。
・患者が疾患・治療の重要性を理解している
筆者注）この要件を適用して退院させることが多いか……
就業制限に関する基準
●喀痰塗抹、培養、核酸増幅法のいずれかが陽性であるときは、就業制限について考慮する。
●治療開始時に入院を要しない状態で就業制限がなされた場合は、
2週間以上の標準的化学療法が実施され治療経過が良好
異なった日に実施した培養または核酸増幅法が2回連続陰性
筆者注）就業制限がかかった状態で外来通院する場合は、就業制限解除のために、毎回喀痰の塗抹とPCRを提出したほうがよさそうだ
メラノーマに対するニボルマブ＋イピリムマブ（原著）
進行メラノーマに対するニボルマブ＋イピリムマブ：5年生存率
（N Engl J Med 2019;381:1535-46）
CheckMate 067 trial
★ニボルマブ＋イピリムマブ群でmedian PFS：not reached、5年生存率は52%。
背景
●進行メラノーマに対するCheckMate 067試験（ニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブ単剤、イピリムマブ単剤の比較）では、ニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブ単剤が、イピリムマブ単剤に比較してresponse rate、PFS、OSが優れていることがすでに示されている（NEJM 2015;373:23、NEJM 2017;377:1345、Lancet Oncol 2018;19:1480）。
●本論文では5年生存率を報告する。
方法
●無治療の進行メラノーマ患者をランダムに以下の通り割付
・ニボルマブ（1 mg/kg）＋イピリムマブ（3 mg/kg）3週毎に4回
→ニボルマブ（3 mg/kg）2週毎
・ニボルマブ（3 mg/kg）2週毎＋イピリムマブのプラセボ
・イピリムマブ（3 mg/kg）3週毎に4回＋ニボルマブのプラセボ
●primary end pointはPFS、OS。
結果
●5年（60ヶ月）の観察においてmedian OS、5年生存率、median PFSは、
ニボルマブ＋イピリムマブ：
not reached（more than 60 m）、52%、11.5 m（95%CI 8.7-19.3）
ニボルマブ：36.9 m、44％、6.9 m（95%CI 5.1-10.2）
イピリムマブ：19.9 m、26%、2.9 m（95%CI 2.8-3.2
●新たな副作用報告などはなし
結論
●ニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブ単剤は、イピリムマブ単剤よりも優れている。5年以上フォローしてもこれまでの報告と同様の結果であった。
